Tambahan Monografi
ADAPELIN
Adapalane

Asam 6-[3-(1-Adamantil)-4-metoksifenil]-2-naftoat

[106685-40-9]

C₂₈H₂₈O₃                                                              BM 412,52

Adapelin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₂₈H₂₈O₃, dihitung terhadap zat kering.

Pemerian Serbuk putih atau hampir putih.

Kelarutan Praktis tidak larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol, larut dalam tetrahidrofuran.

Baku pembanding Adapelin BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat. Senyawa Sejenis A Adapelin BPFI; C₁₂H₉BrO₂; 265,10. Senyawa Sejenis B Adapelin BPFI; C₂₉H₃₀O₃; 426,55. Senyawa Sejenis C Adapelin BPFI, C₁₇H₂₂O; 242,36. Senyawa Sejenis D Adapelin BPFI, C₃₄H₄₂O_2; 482,70. Senyawa Sejenis E Adapelin BPFI; C₂₂H₁₄O₄; 342,34. Trietilamin BPFI.

IDENTIFIKASI
A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Adapelin BPFI.
B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,6%; lakukan pengeringan dalam pada suhu 105º selama 4 jam.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,20%. [Catatan Berdasarkan rute sintesis, lakukan Cemaran organik Uji 1 atau Uji 2.]

CEMARAN ORGANIK
Terdapat senyawa sejenis A adapelin dan senyawa sejenis B adapelin. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. 

Fase   gerak   Lakukan   seperti   tertera   pada Penetapan kadar. 

Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Adapelin BPFI, Senyawa Sejenis A Adapelin BPFI,   dan Senyawa Sejenis B Adapelin BPFI,  larutkan  dengan  sedikit  tetrahidrofuran P (lebih kurang 1% - 5% volume akhir), sonikasi jika perlu, dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,2; 0,3 dan 0,2 mg per mL

Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, encerkan dengan  Fase  gerak  hingga kadar  adapelin,  senyawa  sejenis A  adapelin  dan senyawa sejenis B adapelin berturut-turut lebih kurang 0,2 ; 0,3 dan 0,2 µg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dengan sedikit tetrahidrofuran P (lebih kurang 1% - 5% volume akhir), sonikasi jika perlu dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama seperti tertera pada Prosedur: efesiensi kolom tidak kurang dari  3000 lempeng teoritis dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%..

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 mL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram tidak kurang dua kali waktu retensi adapelin untuk Larutan baku dan tidak kurang enam kali waktu retensi adapelin untuk Larutan uji, dan ukur  semua  respons  puncak.  Hitung  persentase senyawa sejenis A adapelin dan senyawa sejenis B adapelin dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak senyawa sejenis A adapelin atau senyawa sejenis B adapelin dari Larutan uji; r_s adalah respons puncak senyawa sejenis A adapelin atau senyawa sejenis B adapelin dari Larutan baku; C_S adalah kadar Senyawa sejenis A Adapelin BPFI atau Senyawa sejenis B Adapelin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar adapelin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Hitung persentase masing-masing cemaran lain dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran lain dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak adapelin dari Larutan baku; C_S adalah kadar Adapelin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar adapelin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

Abaikan puncak cemaran kurang dari 0,05%

Uji 2 Direkomendasikan jika diperkirakan terdapat senyawa sejenis C adapelin, senyawa sejenis D adapelin, dan senyawa sejenis E adapelin. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja  tinggi  seperti  tertera  pada Kromatografi <931>.

Larutan A Campuran air - asam asetat glasial P (100:0,1).

Larutan  B     Campuran     asetonitril     P- tetrahidrofuran P (65:35)

Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

Pengencer Campuran asetonitril P – tetrahidrofuran P – air (37:20:43)..

Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Adapelin BPFI, larutkan dan encerkan dengan tetrahidrofuran P hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2,0 µg per mL

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dengan tetrahidrofuran P sejumlah 50% volume  akhir,  dan encerkan  dengan  Pengencer hingga kadar lebih kurang 2,0 mg per mL.

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Adapelin BPFI, Senyawa Sejenis C Adapelin BPFI, Senyawa Sejenis D Adapelin BPFI, dan  Senyawa Sejenis E Adapelin BPFI, larutkan dalam sejumlah tetrahidrofuran P 50% volume akhir, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar adapelin lebih kurang 0,2 mg per mL dan kadar senyawa sejenis C adapelin,   senyawa sejenis D adapelin, dan senyawa sejenis E adapelin masing- masing lebih kurang 1,2 µg per mL.

Sistem Kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 270 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L11 dengan ukuran partikel 5 µm dan mengandung 7,5% karbon. Laju alir lebih kurang 1,2 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara adapelin dan senyawa sejenis C adapelin tidak kurang dari 4,5; perbandingan “signal to noise” puncak senyawa sejenis C adapelin tidak kurang dari 10.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 mL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak adapelin dari Larutan baku; C_S adalah kadar adapelin dalam mg per mL Larutan baku;C_U adalah kadar adapelin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; F adalah faktor respon relatif seperti tertera pada Tabel 2. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

Abaikan puncak cemaran lebih kecil dari 0,05%

Sisa pelarut: Trietilamin Tidak lebih dari 80 bpj [Catatan Uji ini dilakukan jika trietilamin digunakan dalam proses produksi.] Lakukan penetapan dengan  cara  Kromatografi gas  seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Pengencer Gunakan dimetil sulfoksida P. 

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Trietilamin BPFI, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 4,0 µg per mL. Pipet 4 mL larutan ke dalam vial “headspace” 20-mL, tambahkan 1,0 mL natrium hidoksida 1 N.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan  encerkan dengan  Pengencer hingga kadar lebih kurang 50 mg per mL. Pipet 4 mL larutan ke dalam vial “headspace” 20-mL, tambahkan 1,0 mL natrium hidoksida 1 N.

Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom kaca 0,53 mm x 30 m berisi bahan pengisi G27 dengan tebal lapisan 3,0 µm. Pertahankan suhu injektor dan detektor  pada  250°  dan  300º. Atur  suhu  kolom sebagai berikut:

Atur operasional “headspace” pada suhu kesetimbangan 95⁰ selama 15 menit, suhu “transfer line” 125⁰ dan waktu “pressurization” 3 menit. [Catatan Operasional parameter “headspace” dapat dimodifikasi untuk optimasi kinerja.] Gunakan nitrogen P sebagai gas pembawa dan laju alir lebih kurang 4,8 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 15 %..

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1,0 mL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak   utama. Hitung jumlah trietilamin dalam bpj dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak trietilamin  dari  Larutan  uji  dan  Larutan  baku; C_S adalah kadar Trietilamin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar adapelin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak Buat campuran asetonitril P- tetrahidrofuran P-asam trifluoroasetat P-air (21:16:0,01:13), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Adapelin BPFI, larutkan dengan sedikit tetrahidrofuran P (lebih kurang 1% - 5% volume akhir), sonikasi jika perlu dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL

Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, encerkan dengan  Fase  gerak  hingga kadar lebih kurang 40 µg per mL.

Larutan uji persediaan Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dengan sedikit tetrahidrofuran P (lebih kurang 1% - 5% volume akhir), sonikasi jika perlu, dan  encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

Larutan uji Pipet sejumlah Larutan uji persediaan, encerkan dengan  Fase  gerak  hingga kadar lebih kurang 40 µg per mL

Sistem Kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 235 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,0%.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 mL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase adapelin, C₂₈H₂₈O₃ dengan rumus:

rU dan rS berturut-turut adalah respons puncak adapelin dari Larutan uji  dan  Larutan baku; CS adalah kadar Adapelin BPFI dalam µg per mL Larutan baku; CU  adalah kadar adapelin dalam µg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya, simpan pada suhu ruang

Penandaan Cantumkan uji cemaran organik yang dilakukan jika tidak menggunakan Uji 1.