tambahan monografi
VALASIKLOVIR HIDROKLORIDA
Valacyclovir Hydrochloride

L-valin, ester 9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin, monohidroklorida [124832-27-5] 

C₁₃H₂₀N₆O₄.HCl                                           BM 360,80

Valasiklovir Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 95,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₁₃H₂₀N₆O₄.HCl, dihitung terhadap zat anhidrat bebas pelarut.

Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan Larut dalam air; tidak larut dalam diklorometan.

Baku pembanding Valasiklovir Hidroklorida BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, dalam lemari pendingin. Lakukan pengerjaan ditempat kering. Senyawa Sejenis A Asiklovir BPFI. Senyawa Sejenis C Valasiklovir BPFI. Senyawa Sejenis D Valasiklovir BPFI. Senyawa Sejenis E Valasiklovir BPFI. Senyawa Sejenis F Valasiklovir BPFI. Senyawa Sejenis G Valasiklovir BPFI.

Identifikasi 

A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Valasiklovir Hidroklorida BPFI.

B. Waktu retensi puncak utama kromatogram dari Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.

C. Menunjukkan reaksi Klorida seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291> Lakukan penetapan menggunakan larutan 50 mg per mL.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan penetapan menggunakan 2 g zat.

Air <1031> Metode I, bentuk anhidrat tidak lebih dari 2,0%. Jika pada etiket tertera bentuk hidrat antara 5,0% dan 11,0%; lakukan penetapan menggunakan 200 mg zat.

Paladium (Jika Paladium digunakan dalam proses sintesis). Tidak lebih dari 10 bpj; lakukan penetapan dengan cara Inductively Coupled Plasma-optical emission spectrophotometric system.

Pengencer Campuran air-asam nitrat P (99,8:0,2).

Blangko Gunakan Pengencer.

Larutan baku Pipet sejumlah larutan baku paladium (II) klorida dengan kadar lebih kurang 1 mg per mL. Encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,03; 0,19; 0,30; 0,38; 0,75 dan 1,13 μg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 30 mg per mL.

Sistem spektrofotometri Lakukan pengukuran emisi terhadap Blangko dan seri Larutan baku, rekam dan ukur serapan emisi pada panjang gelombang 340,458 nm: simpangan baku relatif tidak lebih dari 10,0%; koefisien korelasi tidak kurang dari 0,995.

Prosedur Lakukan pengukuran emisi terhadap Blangko dan Larutan uji, rekam dan ukur serapan emisi. Hitung kadar paladium dalam zat dengan menggunakan kurva kalibrasi.

Cemaran organik Total cemaran dari Uji 1, 2 dan 3 tidak lebih dari 5,0%.

UJI 1 (Senyawa Sejenis E, F dan G). Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi lapis tipis seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak Campuran metilen klorida P-metanol P-tetrahidrofuran P-amonia P (54:34:12:3).

Penampak bercak Larutan fluoresamin P 0,01 % dalam etilen diklorida P.

Larutan baku persediaan Timbang saksama masing-masing lebih kurang 5 mg Senyawa Sejenis D Valasiklovir BPFI dan Senyawa Sejenis G Valasiklovir BPFI; 10 mg Senyawa Sejenis E Valasiklovir BPFI; 8,4 mg Senyawa Sejenis F Valasiklovir BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL. Tambahkan 2 mL air, aduk, tambahkan 6 mL etanol P dan sonikasi selama 20 menit. Biarkan dingin dan encerkan dengan etanol P sampai tanda.

Larutan baku Pada dua labu tentukur 10-mL terpisah, masukkan masing-masing 1,0 mL dan 0,5 mL Larutan baku persediaan, encerkan dengan etanol P sampai tanda. 

Larutan uji Timbang 250 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 5-mL. Tambahkan 2 mL air, sonikasi selama 20 menit sampai larut. Tambahkan etanol P sampai 95% volume labu. Diamkan hingga suhu ruang dan encerkan dengan etanol P sampai tanda. Saring melalui penyaring dengan porositas 0,45 µm.

Prosedur Totolkan secara terpisah masing-masing 4 μL Larutan baku dan Larutan uji pada lempeng silika gel P yang telah dieluasi dengan Metanol P. Masukkan lempeng ke dalam bejana kromatografi yang berisi Fase gerak dan biarkan Fase gerak merambat lebih kurang 7 cm di atas garis penotolan. Angkat lempeng, tandai batas rambat dan biarkan kering. Amati di bawah cahaya ultraviolet 254 nm, bandingkan bercak senyawa sejenis E dan G dalam Larutan uji dengan bercak Larutan baku. Terdapat 3 bercak yang terpisah pada Larutan baku yaitu senyawa sejenis D, E dan G valasiklovir. Semprot lempeng dengan Penampak bercak, amati di bawah cahaya ultraviolet 366 nm: bandingkan bercak senyawa sejenis F valasiklovir dalam Larutan uji terhadap Larutan baku. Nilai R_F relatif dan batas masing-masing cemaran tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

* Cemaran ditetapkan pada UJI 2

UJI 2

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan A Timbang 0,3 g asam trifluoroasetat P larutkan dengan air hingga 100 mL. Saring dan awaudarakan.

Larutan B Timbang 0,3 g asam trifluoroasetat P larutkan dengan metanol P hingga 100 mL. Saring dan awaudarakan.

Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromotografi.

Pengencer Campuran air-etanol P (4:1).

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Valasiklovir Hidroklorida BPFI; Senyawa Sejenis C Valasiklovir Hidroklorida BPFI dan Senyawa Sejenis A Asiklovir, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang berturut-turut 0,4 mg per mL; 0,8 dan 1,6 μg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,4 mg per mL.

Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L11 dengan ukuran partikel 5 μm. Laju alir lebih kurang 0,8 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 15°. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Tabel 2

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara valasiklovir dan senyawa sejenis C valasiklovir tidak lebih dari 1,5 dan antara senyawa sejenis C valasiklovir dan senyawa sejenis A valasiklovir tidak lebih dari 1,5; faktor ikutan untuk valasiklovir hidroklorida tidak lebih dari 1,5.

Prosedur Suntikkan sejumlah volume lebih kurang 10 μL Larutan uji ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_T adalah jumlah semua respons puncak larutan uji. Masing-masing cemaran dan total cemaran tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

* Cemaran ditetapkan pada UJI 3

UJI 3

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak, Larutan baku, Larutan uji dan Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 μL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf; rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak valasiklovir dari Larutan baku; C_S adalah kadar Valasiklovir Hidroklorida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar valasiklovir hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji. F adalah faktor respons relatif masing-masing cemaran seperti tertera pada Tabel 4.

Tabel 4

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak Campuran air-metanol P-asam perklorat P (19:1:0,1).

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Valasiklovir Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida 0,05 N hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL. [Catatan Valasiklovir Hidroklorida BPFI dapat mengandung sejumlah D-valasiklovir].

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida 0,05 N hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm, dan kolom 4 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L66 dengan ukuran partikel 5μm. Laju alir lebih kurang 0,75 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 10º. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara valasiklovir hidroklorida dan D-valasiklovir tidak kurang dari 2,0; simpangan baku relatif pada penyuntikkan ulang tidak lebih dari 2,0%.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 μL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase valasiklovir hidroklorida, C₁₃H₂₀N₆O₄.HCl dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama Larutan uji dan Larutan baku; C_S dan C_U berturut-turut adalah kadar valasiklovir hidroklorida dalam mg per mL Larutan baku dan Larutan uji; berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu di bawah 30°.

Penandaan Jika dalam bentuk hidrat, cantumkan pada etiket.