Tambahan monografi
TRIMETAZIDIN HIDROKLORIDA
Trimetazidine Hydrochloride

1-(2,3,4-trimetoksibenzil) piperazin dihidro-klorida [13171-25-0]

C₁₄H₂₂N2O₃.2HCl                                             BM 339,26

Trimetazidin Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₁₄H₂₂N₂O₃.2HCl, dihitung terhadap zat kering.

Pemerian Serbuk hablur; putih atau hampir putih, tidak berbau.

 Kelarutan Sangat mudah larut dalam air, dalam larutan asam hidroklorida 0,1 N, atau dalam larutan natrium hidroksida 0,1 N; mudah larut dalam asam asetat; larut dalam metanol; agak sukar larut dalam etanol; praktis tidak larut dalam eter.

 Baku pembanding Trimetazidin Hidroklorida BPFI. Piperazin BPFI.

 Identifikasi

1. Spektrum   serapan   inframerah   zat   yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Trimetazidin Hidroklorida BPFI.
2. Spektrum serapan ultraviolet larutan 20 µg per mL dalam asam hidroklorida 0,1 N menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang 231 nm.
3. Sejumlah 5 mg zat larutkan dalam 1 mL air, tambahkan 1 mL larutan benzokuinon yang dibuat sebagai berikut: timbang 1 g 1,4-benzokuinon, larutkan dalam 5 mL asam asetat P, encerkan dengan etanol P hingga 100 mL. Didihkan hati-hati selama 2-3 menit, biarkan dingin: larutan menjadi merah.
4. Menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291>.

Kejernihan dan warna larutan Timbang 500 mg zat, larutkan dan encerkan dalam 5 mL air: larutan jernih dan tidak berwarna. Jika terjadi kekeruhan, tidak lebih keruh dari larutan pembanding 1; jika terjadi warna, tidak lebih intensif dari larutan pembanding Y1.
pH <1071> Antara 2,3 dan 3,3; lakukan penetapan dengan melarutkan 500 mg zat dalam 10 mL air.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 1,5%; keringkan pada suhu 105º.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%. Lakukan penetapan menggunakan 1,0 g zat.

Logam berat <371> Metode III Tidak lebih dari 10 bpj.

Uji batas arsen <321> Metode I Tidak lebih dari 2 bpj. Lakukan penetapan menggunakan larutan uji yang disiapkan sebagai berikut: timbang saksama 1,0 g zat, larutkan dalam 23 mL air, tambahkan 5 mL asam hidroklorida P.

Piperazin Tidak lebih dari 0,1%, dihitung terhadap piperazin anhidrat.

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi lapis tipis seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak Campuran etanol P-amonium hidroksida P (80:20).

Penampak bercak Campuran asam kloroplatina P 0,3%-kalium iodida P 6% (1:1).

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Piperazin Hidrat BPFI (C4H10N2.6H2O), larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 22,6 µg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 10 mg per mL.

Prosedur Totolkan secara terpisah masing- masing 10 µL Larutan baku dan Larutan uji pada lempeng kromatografi silika gel P. Masukkan lempeng ke dalam bejana yang telah dijenuhkan dengan Fase gerak dan biarkan merambat. Angkat lempeng, tandai batas rambat dan biarkan kering di udara kemudian pada suhu 105° selama 30 menit. Semprot dengan Penampak bercak: warna bercak pada Larutan uji tidak lebih intensif dari bercak Larutan baku.

Residu pelarut Etanol tidak lebih dari 0,5%; metilen klorida tidak lebih dari 0,06%; kloroform tidak lebih dari 0,006%; dan toluen tidak lebih dari 0,089%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti yang tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan kurva kalibrasi untuk etanol, metilen klorida, kloroform, dan toluene.]

Larutan baku Timbang saksama masing-masing sejumlah etanol mutlak P, metilen klorida P, kloroform P, dan toluen P, larutkan dan encerkan dalam air hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,5; 0,06; 0,006; dan 0,089 mg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dalam air hingga kadar lebih kurang 100 mg per mL.

Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan injektor headspace, detektor ionisasi nyala dan kolom kapiler G43. Gunakan gas nitrogen P sebagai gas pembawa dengan laju alir 2 mL per menit. Suhu injektor 200°, suhu detektor 250°. Kondisi headspace dengan suhu kesetimbangan 60° selama 45 menit. Atur suhu kolom sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara setiap masing-masing puncak cemaran yang berdekatan tidak kurang dari 1,5.

Prosedur Masukkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 5,0 mL) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam vial headspace, tutup vial. Suntikkan sejumlah volume sama gas dari vial headspace Larutan baku dan Larutan uji, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase etanol, metilen klorida, kloroform, dan toluen dalam zat.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan A Campuran Larutan natrium heptansulfonat anhidrat 0,287% - metanol P (643:357), atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P 10%.

Larutan B Gunakan metanol P.

Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama lebih kurang 20 mg Trimetazidin Hidroklorida BPFI, larutkan dalam 2 mL air, tambahkan 3 mL Larutan hidrogen peroksida 30%, kocok dan biarkan pada suhu antara 22° dan 35° selama 1-2 jam (kendalikan produk degradasi oksidatif lebih kurang 2%).

Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 200 mg trimetazidin hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

Larutan pembanding persediaan Pipet 2,0 mL Larutan uji, masukkan ke dalam labu tentukur 100- mL, encerkan dengan air sampai tanda.

Larutan pembanding Pipet 1,0 mL Larutan pembanding persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL, encerkan dengan air sampai tanda. Larutan sensitivitas Pipet 1,0 mL Larutan pembanding, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL, encerkan dengan air sampai tanda.

Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom dengan diameter 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Kromatograf diprogram sebagai berikut :

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi trimetazidin adalah 30 menit; waktu retensi relatif produk degradasi oksidatif adalah 0,95; resolusi, R, antara puncak produk degradasi oksidatif dengan puncak trimetazidin tidak kurang dari 1,5; dan resolusi, R, antara puncak trimetazidin dengan puncak cemaran yang berdekatan tidak kurang dari 1,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan signal to noise pada puncak trimetazidin tidak kurang dari 10.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan pembanding dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak: respons puncak senyawa sejenis lainnya tidak lebih besar dari respons puncak trimetazidin dalam Larutan pembanding (0,2%); total respons puncak cemaran tidak lebih besar dari 2,5 kali respons puncak trimetazidin dalam Larutan pembanding (0,5%); dan abaikan respons puncak yang lebih kecil dari puncak trimetazidin dalam Larutan sensitivitas (0,02%).

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan A dan Larutan B lakukan seperti tertera pada Cemaran organik.

Fase gerak Campuran Larutan A-Larutan B (80:20).

Larutan baku persediaan Timbang saksama 100 mg Trimetazidin Hidroklorida BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

Larutan baku Pipet 5,0 mL Larutan baku persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 25- mL, encerkan dengan air sampai tanda.

Larutan uji persediaan Timbang saksama lebih kurang 100 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

Larutan uji Pipet 5 mL Larutan uji persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 25-mL, encerkan dengan air sampai tanda.

Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 231 nm dan kolom dengan diameter 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak trimetazidin dengan puncak cemaran yang berdekatan tidak kurang dari 1,5; dan efisiensi kolom dari puncak trimetazidin tidak kurang dari 3000 lempeng teoritis.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase trimetazidin hidroklorida, C₁₄H₂₂N₂O₃.2HCl, dalam zat dengan rumus

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak trimetazidin dalam Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Trimetazidin Hidroklorida BPFI dalam Larutan baku; C_U adalah kadar trimetazidin dalam Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya.