Oxaliplatin

Cis-[(1R,2R)-1,2-Sikloheksandiamin-N,N’][oksalat(2-)-O,O’]platinum [61825-94-3]

C₈H₁₄N₂O₄Pt                                                BM 397,29

Oksaliplatin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₈H₁₄N₂O₄Pt, dihitung terhadap zat kering.

[Perhatian Hati-hati bekerja dengan oksaliplatin karena bersifat sitotoksik.]

Pemerian Serbuk hablur; putih atau hampir putih.

Kelarutan Sukar larut dalam air, sangat sukar larut dalam metanol, praktis tidak larut dalam etanol.

Baku pembanding Oksaliplatin BPFI; Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik. Penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku. Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI; Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI; Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI; Senyawa Sejenis D Oksaliplatin BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang  yang sama seperti pada Oksaliplatin  BPFI.

    B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Perak Tidak lebih dari 5 bpj.

    Larutan uji persediaan Timbang saksama lebih kurang 100 mg zat, larutkan dalam 50 mL air hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Larutan uji Pipet sejumlah Larutan uji persediaan, encerkan dengan asam nitrat 0,5 M hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan baku persediaan Ukur saksama sejumlah Larutan baku perak nitrat untuk serapan atom (tersedia komersil) yang mengandung 1000 bpj perak dalam asam nitrat 0,5 M, encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan asam nitrat 0,5 M, hingga kadar lebih kurang 10 bpm.

    Larutan baku 1 Campuran 20 µL Larutan uji persediaan dan 8 µL Larutan baku persediaan, encerkan dengan asam nitrat 0,5 M hingga 40 µL.

    Larutan baku 2 Campuran 20 µL Larutan uji persediaan dan 16 µL Larutan baku persediaan, encerkan dengan asam nitrat 0,5 M hingga 40 µL.

    Blangko Gunakan asam nitrat 0,5 M.

    Prosedur Ukur serapan secara berturut-turut Larutan baku 1, Larutan baku 2 dan Larutan uji pada garis emisi perak 328,1 nm dengan spektrofotometer serapan atom seperti tertera pada Spektrofotometri dan Hamburan Cahaya <1191> dilengkapi dengan lampu hollow katoda perak dan pembakar grafit. Ukur serapan Larutan blangko dan lakukan koreksi. Buat kurva yang menggambarkan hubungan antara serapan Larutan baku 1 dan Larutan baku 2 terhadap kadar perak dalam bpm dan tarik garis lurus yang sesuai dengan 3 titik yang mendekati garis lurus. Dari kurva yang diperoleh, tentukan kadar perak dalam Larutan uji. Hitung kadar perak dalam bpj dalam zat dengan rumus:

C adalah nilai absolut intersep dalam bpm perak pada sumbu x; W adalah bobot oksaliplatin dalam mg Larutan uji persediaan.

Platinum Antara 48,1% dan 50,1% oksaliplatin yang digunakan pada zat kering.

    Pijarkan wadah porselen kosong dilengkapi tutup dalam tanur pada suhu 800° selama 30 menit. Dinginkan dalam desikator dan timbang. Masukkan lebih kurang 200 mg zat ke dalam wadah porselen, dan pijarkan secara bertahap sebagai berikut: masukkan ke dalam tanur dan panaskan pada suhu 200° selama 15 menit, kemudian 400° selama 15 menit, kemudian 600° selama 15 menit, dan terakhir 800° selama 15 menit, lanjutkan selama 30 menit. Angkat, dinginkan dalam desikator, dan timbang. Hitung persentase platinum dalam oksaliplatin yang digunakan dengan rumus:

W₂ adalah bobot residu dalam mg setelah pemijaran; W₁ adalah bobot zat yang ditimbang.

Keasaman Larutkan 100 mg zat dalam 50 mL air bebas karbon dioksida, dan tambahkan 0,5 mL fenolftalein LP: larutan tidak berwarna, dan untuk merubah warna menjadi merah muda diperlukan tidak lebih dari 0,6 mL natrium hidroksida 0,01 M.

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 1,0 unit Endotoksin FI per mg oksaliplatin.

Batas mikroba <51> Angka lempeng total tidak lebih dari 20 koloni per g; total angka kapang dan khamir tidak lebih dari 5 koloni per g.

Rotasi optik <1081> +74,5º sampai +78° diukur pada suhu 20°. Lakukan penetapan menggunakan larutan 5 mg per mL.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,5%; pada suhu 100°-105° selama 2 jam, mengunakan 1 g zat.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan pengaduk yang kuat dan sonikasi secara singkat untuk melarutkan zat yang diuji. Suntikkan Larutan uji dalam 20 menit sesudah dibuat. Gunakan vial polipropilen HPLC autosampler.]

Prosedur 1 Batas asam oksalat Tidak lebih dari 0,1%.

    Dapar Tambahkan 1,36 g kalium dihidrogen fosfat P ke dalam 10 mL larutan 10% tetrabutilamonium hidroksida P dalam air, encerkan dengan air sampai 1000 mL. Atur pH hingga 6,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-Dapar (1:4). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,06 mg per mL.

    Larutan baku Pipet sejumlah larutan baku persediaan, encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 15 µg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah natrium nitrat P larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL. Pipet 2 mL larutan ini dan 25 mL Larutan baku persediaan masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan sensitivitas Pipet sejumlah Larutan baku, encerkan dengan air hingga kadar senyawa sejenis A oksaliplatin lebih kurang 1,5 µg per mL.  

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 205 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 2 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak asam oksalat dan natrium nitrat tidak kurang dari 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan signal to noise tidak  kurang dari 10. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif asam oksalat pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Urutan elusi adalah natrium nitrat diikuti asam oksalat.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase asam oksalat dalam zat dengan  rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak asam oksalat dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 90,03 dan 126,07 berturut-turut adalah bobot molekul dari asam oksalat akhirat dan Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI (asam oksalat dihidrat).

Prosedur 2 Batas (SP-4-2-)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum; Senyawa sejenis C oksaliplatin dan Cemaran tidak spesifik

    Fase gerak, Larutan baku persediaan, Larutan baku persediaan senyawa sejenis B oksaliplatin, Larutan baku persediaan senyawa sejenic C oksaliplatin, dan Larutan kesesuaian sistem lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, Larutan baku persediaan senyawa sejenis B oksaliplatin dan Larutan baku persediaan senyawa sejenic C oksaliplatin, encerkan dengan air hingga kadar berturut-turut 0,01 mg per mL, 0,01 mg per mL dan 0,004 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak oksaliplatin dan senyawa sejenis C oksaliplatin tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan untuk oksaliplatin antara 0,8 dan 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif untuk oksaliplatin, senyawa sejenis B oksaliplatin dan senyawa sejenis C oksaliplatin pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dalam zat dengan rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 345,30 dan 433,28 berturut-turut adalah bobot molekul dari (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dan Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI. [Catatan Pada pembuatan larutan terjadi konversi dari Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI menjadi (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’] platinum.]

    Hitung persentase senyawa sejenis C oksaliplatin dalam zat dengan rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak senyawa sejenis C oksaliplatin dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

        Hitung persentase diakuodiaminsikloheksan-platinum dimer dalam zat dengan  rumus:

r_U adalah respons puncak diakuodiaminsikloheksanplatinum dimer dalam Larutan uji; rs adalah respons puncak Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI dalam Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 345,30 dan 433,28 berturut-turut adalah bobot molekul (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dan Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI; dan F adalah faktor respons relatif untuk diakuodiamin-sikloheksanplatinum dimer, yang diukur dengan Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI, 2,5.

    Hitung persentase masing-masing cemaran tidak spesifik dalam zat dengan  rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran  tidak spesifik dalam Larutan uji; rs adalah respons puncak oksaliplatin dalam Larutan baku; Cs adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti tertera pada Tabel.

Tabel

Catatan:

^a total cemaran termasuk asam oksalat (dari Prosedur 1) dan total cemaran dari Prosedur 2.

Prosedur 3 Batas senyawa sejenis D oksaliplatin Tidak lebih dari 0,1%.

    Fase gerak Campuran metanol P-etanol P (7:3). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku persediaan senyawa sejenis D oksaliplatin Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis D Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Larutan baku senyawa sejenis D oksaliplatin Pipet sejumlah Larutan baku persediaan senyawa sejenis D oksaliplatin, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih  kurang 15 µg per mL.

    Larutan baku persediaan oksaliplatin Timbang saksama sejumlah Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,75 mg per mL.

    Larutan baku oksaliplatin Pipet sejumlah Larutan baku persediaan oksaliplatin, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 37,5 µg per mL.

    Larutan blangko oksaliplatin Pipet 40 mL Larutan baku persediaan oksaliplatin, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, dan encerkan dengan metanol P sampai tanda.

    Larutan baku Pipet 40 mL Larutan baku persediaan oksaliplatin, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL terpisah. Tambahkan 1,0; 3,0 dan 5,0 mL Larutan baku senyawa sejenis D oksaliplatin ke dalam masing-masing labu, dan encerkan dengan metanol P sampai tanda. Kadar oksaliplatin lebih kurang 0,6 mg per mL. Kadar senyawa sejenis D oksaliplatin berturut-turut 0,3; 0,9 dan 1,5 µg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Pipet 5 mL Larutan baku oksaliplatin dan 4 mL Larutan baku persediaan senyawa sejenis D oksaliplatin, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, dan encerkan dengan metanol P sampai tanda.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 30 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, dan encerkan dengan metanol P sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L70 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 0,3 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin tidak kurang dari 1,5. Lakukan kromatografi terhadap 0,9 µg per mL Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif perbandingan puncak tertinggi senyawa sejenis D oksaliplatin terhadap jumlah oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Kurangi tinggi puncak senyawa sejenis D oksaliplatin yang diperoleh dari Larutan blangko oksalipatin dengan tinggi puncak senyawa sejenis D yang diperoleh dari Larutan baku. [Catatan Oksaliplatin BPFI mungkin mengandung sejumlah senyawa sejenis D oksaliplatin.] Plot kurva kalibrasi Larutan baku dengan perbandingan tinggi puncak senyawa sejenis D oksaliplatin terhadap jumlah oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin pada sumbu y dan perbandingan kadar senyawa sejenis D oksaliplatin dalam µg per mL terhadap kadar jumlah oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin dalam mg per mL pada sumbu x. Baca perbandingan kadar senyawa sejenis D oksaliplatin dalam µg per mL terhadap kadar jumlah oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin dalam mg per mL dalam Larutan uji pada kurva kalibrasi. Hitung persentase senyawa sejenis D oksaliplatin dalam zat dengan  rumus:

R adalah perbandingan kadar senyawa sejenis D oksaliplatin dalam µg per mL terhadap jumlah oksaliplatin dan senyawa sejenis D oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji dari kurva kalibrasi.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan pengaduk yang kuat dan sonikasi secara singkat untuk melarutkan zat yang diuji. Suntikkan Larutan uji dalam 20 menit sesudah pembuatan. Gunakan vial polipropilen HPLC autosampler.]

    Dapar Timbang 2,72 g natrium fosfat monobasa P (anhidrat) dan 1,80 g natrium 1-pentansulfonat P, masukkan ke dalam wadah yang sesuai. Tambahkan 2000 mL air dan aduk hingga terlarut sempurna. Masukkan 0,5 mL trietilamin P ke dalam larutan dapar dan kocok kuat. Atur pH hingga 4,30±0,05 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Campuran metanol P-Dapar (3:17). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku persediaan oksaliplatin Timbang saksama sejumlah Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Larutan baku persediaan senyawa sejenis B oksaliplatin Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, tambahkan metanol P hingga 25% volume akhir dan sonikasi selama lebih kurang 2 menit untuk dispersi padatan. Tambahkan asam nirat 0,001 M lebih kurang hingga 65% volume akhir  labu dan sonikasi selama 30 menit. Diamkan hingga dingin jika diperlukan. Encerkan dengan asam nirat 0,001 M sampai tanda. Larutan mengandung kadar lebih kurang 0,125 mg per mL. [Catatan Pada pembuatan larutan terjadi konversi dari Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI menjadi (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’] platinum.]

    Larutan baku persediaan senyawa sejenis C oksaliplatin Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan natrium hidroksida 0,005 M hingga kadar 2 mg per mL. Diamkan larutan pada suhu ruang selama lebih kurang 5 hari. Pipet 10 mL larutan ini, 10 mL Larutan baku persediaan senyawa sejenis B oksaliplatin, 5 mL Larutan baku persediaan senyawa sejenis C oksaliplatin, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL dan encerkan dengan air sampai tanda. [Catatan Persiapan Larutan kesesuaian sistem membentuk diakuodiamin-sikloheksanplatinum dimer.]

    Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persedian oksaliplatin, encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 210 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak oksaliplatin dan puncak senyawa sejenis C oksaliplatin tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan untuk oksaliplatin adalah antara 0,8 dan 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Waktu retensi relatif senyawa sejenis C oksaliplatin, senyawa sejenis B oksaliplatin dan diakuodiaminsikloheksanplatinum dimer yang diukur terhadap oksaliplatin berturut-turut adalah 0,8; 2,7; dan 6.] 

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama.  Hitung persentase oksaliplatin, C₈H₁₄N₂O₄Pt, dalam zat dengan rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, pada suhu ruang.