Mannitol

D-Manitol [69-65-8]

C₆H₁₄O₆                                                      BM 182,17

Manitol mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₆H₁₄O₆, dihitung terhadap zat kering.

Pemerian Serbuk hablur putih atau granul mengalir bebas; tidak berbau; rasa manis.

Kelarutan Serbuk atau hablur; putih atau hampir putih.

Baku pembanding Manitol BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan. Simpan dalam wadah tertutup rapat. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi semua isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku.

Identifikasi Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Manitol BPFI. Jika spektrum yang diperoleh menunjukkan perbedaan, lakukan perlakuan terhadap Manitol BPFI dan Zat uji sebagai berikut, sebelum melakukan kembali pengujian spektrum serapan inframerah:

    Manitol BPFI Larutkan 25 mg Manitol BPFI dalam 0,25 mL air tanpa pemanasan. Larutan jernih.  Uapkan hingga kering dengan pemanasan menggunakan “microwave oven” 600 – 700 W selama 20 menit, atau panaskan dalam oven pada suhu 100^o selama 1 jam, lakukan pengeringan secara bertahap dalam hampa udara hingga diperoleh residu kering putih, tidak lengket atau serbuk kekuningan.

    Zat uji Larutkan 25 mg zat dalam 0,25 mL air tanpa pemanasan. Larutan jernih. Uapkan hingga kering dengan pemanasan menggunakan “microwave oven” 600 – 700 W selama 20 menit, atau panaskan dalam oven pada suhu 100^o selama 1 jam, lakukan pengeringan secara bertahap dalam hampa udara hingga diperoleh residu kering putih, tidak lengket atau serbuk kekuningan.

Jarak lebur <1021> Antara 165º dan 170^o.

Kejernihan Larutan <881> Jernih dan tidak berwarna; lakukan penetapan menggunakan 5,0 g zat dalam 50 mL air.

Konduktivitas Tidak lebih dari 20 µS per cm pada suhu 25^o. Lakukan penetapan menggunakan 20,0 g zat, larutkan dan encerkan dengan air bebas karbon dioksida P, yang disiapkan dengan cara pemanasan sampai 40^o-50^o, hingga 100 mL. Setelah dingin, ukur konduktivitas larutan sambil diaduk perlahan dengan pengaduk magnetik.

Batas mikroba <51> Jika digunakan untuk pembuatan sediaan parenteral, Angka Lempeng Total tidak lebih dari 10² koloni per g. Jika tidak digunakan untuk sediaan parenteral, angka Angka Lempeng Total 10³ koloni per g, Angka Kapang dan Khamir tidak lebih dari 10² koloni per g. Tidak terdapat Escherichia coli.

Endotoksin bakteri <201> Jika digunakan untuk pembuatan sediaan parenteral tanpa proses penghilangan endotoksin lebih lanjut, memenuhi syarat: tidak lebih dari 4 unit Endotoksin FI untuk sediaan parenteral dengan kadar manitol 100 g per liter atau kurang; tidak lebih dari 2,5 unit Endotoksin FI untuk sediaan parenteral dengan kadar manitol lebih dari 100 g per liter.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada suhu 105º selama 4 jam  menggunakan 1 g zat.

Gula mereduksi Tidak lebih dari 0,1% sebagai glukosa. Lakukan penetapan dengan prosedur sebagai berikut: Timbang saksama lebih kurang 7 g zat, tambahkan 13 mL air. Didihkan secara perlahan dengan 40 mL tembaga(II) tartrat alkali LP selama 3 menit, dan biarkan selama 2 menit: terbentuk endapan. Saring melalui penyaring kaca masir (10 - 16 µm) yang dilapisi tanah diatome P atau penyaring kaca masir (5 - 10 µm), Bilas residu dengan air hangat (50^o- 60^o) hingga air bilasan tidak bersifat basa, dan saring melalui penyaring kaca masir yang sama, buang semua filtrat. Segera larutkan residu dalam 20 mL larutan besi(III) sulfat LP, saring melalui penyaring kaca masir, bilas saringan dengan 15–20 mL air. Kumpulkan bilasan dan filtrat, panaskan sampai 80^o, titrasi dengan kalium permanganat 0,02 M LV: dibutuhkan tidak lebih dari 3,2 mL untuk mengubah warna hijau menjadi merah dan bertahan sekurang-kurangnya selama 10 detik.

Nikel Tidak lebih dari 1 bpj.

    Larutan uji  Suspensikan 10,0 g zat dalam 30 mL asam asetat P encer (115 - 125 g per liter), tambahkan air, kocok hingga larut. Encerkan dengan air sampai 100 mL. Tambahkan 2,0 mL larutan jenuh amonium pirolidinditiokarbamat P (lebih kurang 10 g per liter) dan 10,0 mL metil isobutil keton P, kocok selama 30 detik terlindung dari cahaya terang. Biarkan lapisan memisah, gunakan lapisan metil isobutil keton.

    Larutan baku nikel LP (10 bpj) Timbang saksama lebih kurang 478 mg Nikel(II) sulfat heptahidrat P, masukkan dalam labu tentukur 100-mL. Larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda. Segera sebelum digunakan, pipet 1,0 mL larutan ini ke dalam labu tentukur 100-mL. Larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan baku Buat tiga larutan baku dengan prosedur yang sama seperti tertera pada Larutan uji. Pada masing-masing larutan baku tambahkan 0,5; 1,0; dan 1,5 mL Larutan baku nikel LP (10 bpj).

    Prosedur Ukur serapan ketiga Larutan baku dan Larutan uji secara berurutan pada garis emisi 232,0 nm dengan spektrofotometer serapan atom seperti tertera pada Spektrofotometri dan Hamburan Cahaya <1191> dilengkapi dengan lampu “hollow” katoda nikel, menggunakan nyala asetilen–udara. Lakukan penetapan blangko. Buat kurva kalibrasi serapan Larutan baku terhadap kadar nikel dalam µg per mL. Dari kurva yang diperoleh hitung kadar nikel, Ni, dalam µg per mL Larutan uji.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak, Larutan keeseuaian sistem A, Larutan kesesuaian sistem B, Larutan baku B, Larutan baku C, Larutan uji, dan Sistem kromatografi lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan uji, Larutan baku B, dan Larutan baku C ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram selama tidak kurang dari 1,5 kali waktu retensi manitol dan ukur semua respons puncak. [Catatan Waktu retensi manitol lebih kurang 20 menit]. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat yang digunakan. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel.

* Isomalt tereluasi dalam dua puncak. Koeluasi maltitol dan puncak kedua isomalt mungkin terjadi.

* Abaikan respons puncak yang lebih kecil dari 0,05%.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Air yang telah diawaudarakan.

    Larutan kesesuaian sistem A Timbang saksama sejumlah sorbitol dan Manitol BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan hingga kadar masing-masing 25,0 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem B Timbang sejumlah maltitol dan isomalt, masukkan dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan hingga kadar masing-masing 1,0 mg per mL.

    Larutan baku A Timbang saksama sejumlah Manitol BPFI, masukkan dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan hingga kadar 50 mg per mL.

    Larutan baku B Pipet 2,0 mL Larutan uji, masukkan dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan baku C Pipet 0,5 mL Larutan baku B, masukkan dalam labu tentukur 20-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 500 mg zat, masukkan dalam labu tentukur 10-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor indeks refraksi yang dipertahankan pada suhu tetap dan kolom 7,8 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L19 dengan porositas 9 µm. Atur suhu kolom pada 85  ±  2º dan suhu detektor pada 40°, laju alir lebih kurang 0,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem A, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak manitol dan sorbitol tidak kurang dari 2,0.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku A dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram selama tidak kurang dari 1,5 kali waktu retensi manitol dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase manitol, C₆H₁₄O₆, dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku A; C_S adalah kadar Manitol BPFI dalam mg per mL Larutan baku A; C_U adalah kadar manitol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup baik.

Penandaan Jika sesuai, pada etiket cantumkan kadar maksimum endotoksin  bakteri. Jika sesuai, pada etiket cantumkan zat dapat digunakan untuk pembuatan sediaan parenteral.