Topiramate

2,3:4,5-Di-O-isopropiliden-?-D-fruktopiranosa sulfamat [97240-79-4]

C₁₂H₂₁NO₈S                                                    BM 339,36

Topiramat mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₁₂H₂₁NO₈S, dihitung terhadap zat anhidrat.

[Perhatian Hati-hati dalam penanganan topiramat karena diduga bersifat teratogenik].

Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan Mudah larut dalam diklorometan.

Baku pembanding Topiramat BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, dalam lemari pendingin. Hindari dari panas berlebih dan kelembapan. Fruktosa BPFI. Senyawa Sejenis A Topiramat BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Topiramat BPFI.

B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 0,5%.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,2%.

Logam berat <371> Metode III Tidak lebih dari                10 bpj.

Rotasi jenis <1081> Antara -28,6° dan -35,0°; lakukan penetapan menggunakan larutan zat 4-10 mg per mL dalam metanol P pada suhu 20°.

Sulfamat dan Sulfat Sulfamat dan Sulfat masing-masing tidak lebih dari 0,1%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan air dengan resistivitas tidak  kurang dari 18 megohm-cm untuk pembuatan Fase gerak, Larutan baku dan Larutan uji.]

    Dapar Timbang saksama sejumlah asam p-hidroksi benzoat P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,8 g per L.

    Fase gerak Campuran metanol P-Dapar (2,5:97,5). Atur pH hingga 9,4 ± 0,5 dengan penambahan natrium hidroksida LP. Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah natrium sulfat anhidrat P dan asam sulfamat P, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak, hingga kadar berturut-turut lebih kurang 4,5 dan 3,0 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 6,0 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor konduktivitas dan  kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L47 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu detektor pada 30°. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. [Catatan Dapat digunakan “background suppresion unit” yang sesuai.] Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif puncak sulfamat dan sulfat pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 15,0%. [Catatan Waktu retensi relatif puncak sulfamat terhadap sulfat adalah 0,44.]

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 70 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase ion sulfat dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak ion sulfat dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar natrium sulfat dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar topiramat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 96,04 dan 142,04 berturut-turut adalah bobot molekul anion sulfat dan natrium sulfat  anhidrat.

Hitung persentase ion sulfamat dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak ion sulfamat dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar asam sulfamat dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar topiramat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 96,09 dan 97,09 brturut-turut adalah bobot molekul anion sulfamat dan asam sulfamat.

Cemaran organik [Catatan Zat untuk rute sintetis, menggunakan Prosedur 2 atau Prosedur 3. Jika N-metiltopiramat adalah senyawa sejenis, disarankan menggunakan Prosedur 1 atau Prosedur 3.]

    Prosedur 1

Masing-masing cemaran tidak lebih dari 0,1%. Total cemaran tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi lapis tipis seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Penjerap Campuran silika gel P setebal 0,20 mm yang telah dibasahi dengan metanol P dan dikeringkan di udara.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-metanol P- natrium klorida P 0,5 M (7:3:10).   

    Penampak bercak Campuran larutan fenol P 30 mg per mL dalam etanol P-asam sulfat pekat P (95:5).

    Larutan identifikasi Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis A Topiramat BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Larutan baku A Timbang saksama sejumlah Topiramat BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 40 mg per mL.

    Larutan baku B Pipet sejumlah Larutan baku A, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,08 mg per mL.

    Larutan baku C Pipet sejumlah Larutan baku A, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,04 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 40 mg per mL.

    Prosedur Totolkan secara terpisah masing-masing 20 µL Larutan baku B, Larutan baku C dan Larutan uji pada lempeng kromatografi. Masukkan lempeng ke dalam bejana kromatografi yang telah dijenuhkan dengan Fase gerak hingga merambat lebih kurang tiga per empat tinggi lempeng. Angkat lempeng, tandai batas rambat, biarkan Fase gerak menguap, keringkan di udara, semprot lempeng dengan Penampak bercak dan keringkan di udara, panaskan lempeng pada suhu 125º selama 10 menit, amati lempeng dibawah cahaya tampak. Bandingkan intensitas bercak sekunder pada Larutan uji dengan bercak utama pada Larutan baku: masing-masing ukuran dan intensitas bercak tidak lebih besar dari bercak Larutan baku C. [Catatan Harga R_f  topiramat dan senyawa sejenis A topiramat berturut-turut lebih kurang 0,65 dan 0,70. Abaikan tiap bercak pada kromatogram yang awal. Abaikan bercak yang sesuai pada senyawa sejenis A topiramat karena cemaran ini harus dihitung secara kuantitatif seperti tertera pada Prosedur 2.]

    Prosedur 2

Total cemaran tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. [Catatan Larutan harus dibuat segar.]

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 40 mg per mL. [Catatan Jika perlu sonikasi untuk meningkatkan kelarutan.]

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Fruktosa BPFI dan Senyawa sejenis A Topiramat BPFI, larutkan dan encerkan dengan Larutan uji hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,3 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor indeks bias dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 55° dan suhu detektor pada 55º. Laju alir lebih kurang 0,6 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A topiramat dan topiramat tidak kurang dari 1,0; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang puncak topiramat tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Waktu retensi relatif fruktosa, senyawa sejenis A topiramat dan topiramat berturut-turut 0,45; 0,9 dan 1,0.]

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume lebih kurang 50 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram 5 kali waktu retensi topiramat dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran; r_T adalah total respons puncak cemaran dan puncak topiramat; F adalah faktor respons relatif senyawa sejenis A topiramat, 1,2; faktor respons relatif semua puncak, 1,0. Masing-masing cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

    Prosedur 3

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Campuran metanol P-air (16:34). Saring dan awaudarakan, jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Topiramat BPFI dan Senyawa Sejenis A Topiramat BPFI, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar berturut-turut lebih kurang 10 dan 0,04 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 10 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor indeks bias dan  kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L15 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 35°. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A topiramat dan topiramat tidak kurang dari 1,0; simpangan baku relatif pada 6 kali penyuntikan ulang, puncak topiramat tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran Larutan uji; r_s adalah respons puncak topiramat dari Larutan baku; C_S adalah kadar Topiramat BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar topimarat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; F adalah faktor respons relatif senyawa sejenis A topiramat, 1,1; faktor respons relatif semua puncak, 1,0. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel2.

Tabel 2

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-air (1:1). Saring dan awaudarakan, jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Topiramat BPFI, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak  hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor indeks bias dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 50° dan suhu detektor pada 50º. Laju alir lebih kurang 0,6 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: efisiensi kolom puncak analit tidak kurang dari 1500 lempeng teoritis; faktor ikutan tidak lebih dari 2,0; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang  20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase topiramat, C₁₂H₂₁NO₈S dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Topiramat BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar topiramat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya dan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Jika tidak menggunakan Cemaran organik Prosedur 2, Cantumkan prosedur Cemaran organik yang digunakan. Cantumkan zat diduga bersifat teratogenik.