Sisplatin Untuk Injeksi


Cisplatin for Injection

Sisplatin untuk Injeksi adalah campuran terliofilisasi steril dari Sisplatin, Manitol dan Natrium Klorida. Mengandung sisplatin, Cl2H6N2Pt, tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. [Perhatian Sisplatin sangat sitotoksik. Lakukan dengan sangat hati-hati dalam penanganan serbuk dan penyiapan larutan.]

 

Baku pembanding Sisplatin BPFI; [Catatan Bersifat karsinogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati] tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah terutup rapat, terlindung cahaya. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku. Kalium Trikloroaminaplatinat BPFI. Transplatin BPFI.

 

Identifikasi

    A. Lakukan penetapan seperti tertera pada Identifikasi secara kromatografi lapis tipis <281>.

    Larutan A Timbang saksama 5,6 g timah(II) klorida P, larutkan dan encerkan dengan 10 mL asam hidroklorida P, aduk selama 5 menit. [Catatan tidak perlu semua padatan larut].

    Larutan B Larutkan 200 mg kalium iodida P dalam 90 mL air.

    Fase gerak Campuran aseton P-asam nitrat 1 N (9:1).

    Larutan baku Buat larutan baku dalam air yang mengandung Sisplatin BPFI 1,0 mg per mL, larutan natrium klorida P 9 mg per mL dan D-manitol P 10 mg per mL.

    Larutan uji Larutkan seluruh isi dari 1 wadah dengan air sampai diperoleh sisplatin 1,0 mg per mL berdasarkan yang tertera pada etiket.

    Penampak bercak A Buat campuran Larutan A dan Larutan B, abaikan endapan yang terbentuk, simpan larutan di tempat yang gelap. [Catatan Larutan dapat digunakan dalam waktu 1 minggu.]

    Penampak bercak B Timbang saksama sejumlah kalium iodida P, larutkan dan encerkan dengan air hingga diperoleh kadar lebih kurang 20 mg per mL.

    Prosedur Totolkan secara terpisah masing-masing 5 µL Larutan uji dan Larutan baku pada lempeng kromatografi yang dilapisi dengan campuran silika gel P setebal 0,25 mm. Masukkan lempeng ke dalam bejana kromatografi yang dilapisi kertas saring dan telah dijenuhkan dengan Fase gerak selama 30 menit, biarkan Fase gerak merambat lebih kurang 8 cm di atas garis penotolan. Angkat lempeng, tandai batas rambat, biarkan Fase gerak menguap. Keringkan lempeng dalam oven pada suhu lebih kurang 100° selama 1 menit, dinginkan. Semprot lempeng dengan Penampak bercak A, panaskan dalam oven pada suhu lebih kurang 100° selama 5 menit, dinginkan dan semprot lempeng dengan Penampak bercak B untuk memperjelas warna bercak: harga Rbercak utama yang diperoleh dari Larutan uji sesuai dengan yang diperoleh dari Larutan baku.

    B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

 

Larutan terkonstitusi Pada saat digunakan memenuhi syarat Larutan terkonstitusi seperti tertera pada Injeksi.

 

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari                 2,0 unit Endotoksin FI per mg.

 

Sterilitas <71> Memenuhi syarat, lakukan penetapan seperti tertera pada Penyaringan membran dalam Uji Sterilitas dari produk yang diuji.

 

pH <1071> Antara 3,5 dan 6,2. Lakukan penetapan dalam larutan terkonstitusi seperti tertera pada etiket, menggunakan Air Steril untuk Injeksi.

 

Air <1031>Metode I Tidak lebih dari 2,0% gunakan formamida anhidrat sebagai larutan pengekstraksi.  Lakukan penetapan sebagai berikut: Masukkan lebih kurang 50 mL formamida anhidrat ke dalam labu titrasi, dan titrasi dengan Pereaksi sampai akhir titrasi secara elektrometrik. Gunakan formamida P yang telah dikeringkan untuk membilas alat suntik dari kaca yang dilengkapi dengan jarum ukuran 22, panjang lebih kurang 8 cm. Tambahkan bilasan kembali ke labu titrasi, jika perlu titrasi kembali isi labu. Dengan alat suntik  ambil 5 mL  formamida P yang telah dititrasi, masukkan ke dalam wadah melalui tutup. Kocok wadah hingga larut.  Dengan alat suntik yang sama, ambil semua larutan dari dalam wadah, pindahkan ke dalam labu titrasi. Titrasi sampai titik akhir titrasi, atur kecepatan yang terendah untuk menghindarkan titrasi yang berlebihan.

 

Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat.

 

Trikloroaminaplatinat Tidak lebih dari 1,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Timbang saksama sejumlah amonium sulfat P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,4 g per L. Atur pH hingga 5,9 dengan penambahan amonium hidroksida 6N.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Kalium Trikloroaminaplatinat BPFI, larutkan dan encerkan dengan salin LP hingga kadar 6 µg per mL. Lindungi larutan dari cahaya dan gunakan dalam jangka waktu 4 jam.

    Larutan uji Timbang saksama isi satu wadah sisplatin untuk injeksi, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL sisplatin. Lindungi larutan dari cahaya dan gunakan dalam jangka waktu 4 jam.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor UV 209 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L14. Laju alir lebih kurang 2,0 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi relatif untuk salin dan trikloroaminaplatinat berturut-turut adalah lebih kurang 0,40 dan 1,0; resolusi, R, antara salin dan trikloroaminaplatinat tidak kurang dari 2,0; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram  dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase trikloroaminaplatinat dalam zat dengan rumus:

 

 

rU dan rS bertutur-turut adalah respons puncak trikloroaminaplatinat dari Larutan uji dan Larutan baku; CS adalah kadar Kalium Trikloroaminplatinat BPFI dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar sisplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; 318,48 dan 357,58 berturut-turut adalah bobot molekul trikloroaminaplatinat dan kalium trikloroaminaplatinat

 

Transplatin Tidak lebih dari 2,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Timbang saksama sejumlah kalium fosfat monobasa P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,18 M. Atur pH hingga 3,2 dengan penambahan asam fosfat P.

    Larutan baku persediaan A Timbang saksama sejumlah Transplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan pengadukan secara mekanik selama 30 menit dengan salin LP hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Larutan baku persediaan B Pipet 5 mL Larutan baku persediaan A, masukkan ke dalam labu tentukur 25-mL yang mengandung 12 mg Sisplatin BPFI, encerkan dengan salin LP sampai tanda, dan aduk secara mekanik selama 30 menit sampai larut.

   Larutan kesesuaian system persediaan Timbang saksama sejumlah Sisplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan pengadukan secara mekanik selama 30 menit dengan salin LP hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Pipet masing-masing 10 mL Larutan kesesuaian sistem persediaan dan Larutan baku persediaan A, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL.Tambahkan 5,0 mL larutan tiourea (5 mg per mL) yang dibuat segar setiap hari dan 5,0 mL asam hidroklorida 1 N, encerkan dengan salin LP hingga tanda. Pipet lebih kurang 10 mL larutan ini kedalam vial serum yang sesuai, tutup dan segel dengan lapisan politef, panaskan dalam blok pemanas dalam suhu 60  ± 0,5° selama 60 menit. Angkat dan dinginkan sampai suhu ruang.

    Larutan baku Pipet 10 mL Larutan baku persediaan B, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL.Tambahkan 5,0 mL larutan tiourea (5 mg per mL) yang dibuat segar setiap hari dan 5,0 mL asam hidroklorida 1N, encerkan dengan salin LP sampai tanda. Pipet lebih kurang 10 mL larutan ini ke dalam vial serum yang sesuai, tutup dan segel dengan lapisan politef, panaskan dalam blok pemanas dalam suhu 60° ± 0,5° selama 60 menit. Angkat dan dinginkan sampai suhu ruang.

    Larutan uji persediaan Larutkan secara kuantitatif isi 1 wadah dalam air hingga diperoleh kadar sisplatin 0,5 mg per mL.

    Larutan uji Pipet 10 mL Larutan uji persediaan, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, tambahkan 5,0 mL larutan tiourea (5 mg per mL) yang dibuat segar setiap hari dan 5,0 mL asam hidroklorida 1N, encerkan dengan salin LP sampai tanda. Pipet lebih kurang 10 mL larutan ini ke dalam vial serum yang sesuai, tutup dan segel dengan lapisan politef, panaskan dalam blok pemanas dalam suhu 60  ± 0,5° selama 60 menit. Angkat dan dinginkan sampai suhu ruang.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor UV 254 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L9. Pertahankan suhu kolom pada 45°. Laju alir lebih kurang 2,0 mL per menit. Kondisikan kolom dengan cara pemompaan Fase gerak dengan laju alir lebih kurang 2,0 mL per menit selama 30 menit, kemudian 0,5 mL per menit selama 30 menit dan kemudian 2,0 mL per menit selama 30 menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak sisplatin terderivatisasi dan transplatin terderivatisasi tidak kurang dari 1,7. Waktu retensi untuk transplatin terderivatisasi adalah antara 5,0 dan 9,0 menit. Atau jika tidak, atur Fase gerak sesuai dengan yang dibutuhkan dan kondisikan ulang kolom. Waktu retensi relatif untuk sisplatin terderivatisasi dan transplatin terderivatisasi berturut-turut adalah lebih kurang 1,0 dan 1,3 Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur; simpangan baku relatif puncak transplatin terderivatisasi pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 4,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram  dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase transplatin dalam zat dengan rumus:

 

 

rU dan rS berturut-berturut adalah respons puncak transplatin terderivatisasi dari  Larutan uji dan Larutan baku; CS adalah kadar Transplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar sisplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

 

Syarat lain Memenuhi persyaratan Penandaan pada Injeksi.

 

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara kromatografi cair kinerja tingi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Buat campuran etil asetat P-metanol P-dimetilformamida P-air (25:16:5:5), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku  Timbang saksama sejumlah Sisplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan dimetilformamida P hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL. Gunakan larutan dalam waktu 1 jam.

    Larutan uji Larutkan secara kuantitatif isi 1 wadah dalam dimetilformamida P hingga diperoleh kadar sisplatin 1,0 mg per mL, sonikasi selama 5 menit, saring 5 mL larutan melalui penyaring membran yang sesuai, buang 1 mL filtrat pertama. Kumpulkan filtrat. Gunakan dalam waktu 1 jam.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor UV 310 nm dan kolom 4,0 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L8. Laju alir lebih kurang 2 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 40 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram  dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase sisplatin, Cl2H6N2Pt, dalam wadah dengan rumus:

 

 

rU dan rS berturut-berturut adalah respons puncak  Larutan uji dan Larutan baku; CS adalah kadar Sisplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar sisplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

 

Wadah dan penyimpanan Dalam Wadah untuk Padatan Steril seperti tertera pada Injeksi, terlindung cahaya.