Meropenem
Asam(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(Dimetilkarbamoil)-3-pirolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroksietil]-4-metil-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-ene-karboksilat trihidrat [119478-56-7]
C17H25N3O5S.3H2O BM 437,52
Anhidrat [96036-03-2] BM 383,47
Meropenem mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0%, C17H25N3O3S, dihitung terhadap zat anhidrat.
Baku pembanding Meropenem BPFI; merupakan bentuk trihidrat, tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, dalam lemari pendingin. Endotoksin BPFI [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi.] Rekonstitusi semua isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku
Pemerian Hablur tidak berwarna sampai putih.
Kelarutan Larut dalam dimetilformamida dan dalam larutan kalium fosfat dibasa 5%; agak larut dalam air dan dalam larutan kalium fosfat monobasa 5%; sangat sukar larut dalam etanol; praktis tidak larut dalam aseton dan dalam eter.
Identifikasi
A. Spektrum serapan infra merah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Meropenem BPFI.
B. Spektrum serapan larutan 30 ?g per mL dalam air menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada Meropenem BPFI.
Rotasi jenis <1081> Antara -17º dan -21º; lakukan penetapan pada 20º menggunakan larutan 5 mg per mL.
pH <1071> Antara 4,0 dan 6,0; lakukan penetapan menggunakan larutan 1 dalam 100.
Air <1031> Metoda I Antara 11,4% dan 13,4%.
Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan pemijaran pada suhu 500°±50°, gunakan desikator berisi silika gel.
Logam berat Tidak lebih dari 10 bpj.
Pereaksi natrium sulfida Larutkan 5 g natrium sulfida P dalam campuran 10 mL air dan 30 mL gliserin P. Simpan dalam wadah tertutup rapat, dalam botol terlindung cahaya, dapat digunakan selama 3 bulan.
Larutan uji Pindahkan 1,0 g zat ke dalam cawan porselen, tutup, lakukan pengarangan dengan perlahan. Setelah didinginkan, tambahkan 2 mL asam nitrat P dan 5 tetes asam sulfat P, panaskan dengan hati-hati hingga terbentuk asap putih dan panaskan pada suhu 500º-600º. Dinginkan, tambahkan 2 mL asam hidroklorida P dan uapkan di atas tangas air hingga kering. Tetesi residu dengan 3 tetes asam hidroklorida P, tambahkan 10 mL air panas dan hangatkan selama 2 menit. Tambahkan 1 tetes fenolftalein LP, tambahkan amonia LP tetes demi tetes, sampai larutan bewarna merah muda dan tambahkan 2 mL asam asetat 1 N. Jika perlu saring, untuk mendapatkan larutan yang jernih, cuci penyaring dengan 10 mL air. Pindahkan filtrat dan bilasan ke dalam tabung pembanding warna 50 mL dan tambahkan air sampai tanda.
Larutan baku Uapkan campuran 2 mL asam nitrat P, 5 tetes asam sulfat P dan 2 mL asam hidroklorida P di atas tangas air, kemudian uapkan hingga kering di atas tangas pasir dan tetesi residu dengan 3 tetes asam hidroklorida P. Lakukan seperti pada Larutan uji,dimulai dari “tambahkan 10 mL air panas”, kecuali tambahkan air hingga volume 49 mL. Tambahkan 1,0 mL Larutan baku Pb seperti tertera pada Logam berat <371>.
Prosedur Ke dalam tabung yang mengandung Larutan uji dan Larutan baku, tambahkan 1 tetes Pereaksi natrium sulfida, aduk dan biarkan selama 5 menit. Warna di dalam tabung yang mengandung Larutan uji tidak lebih gelap dari warna dalam tabung yang mengandung Larutan baku.
Aseton Tidak lebih dari 0,05%; lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.
Larutan baku internal Buat larutan etilasetat P dalam dimetilformamida P hingga kadar lebih kurang 0,05 µL per mL.
Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 50 mg aseton, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan dimetilformamida P sampai tanda, kocok. Pipet 1 mL larutan, tambahkan 10,0 mL Larutan baku internal, campur.
Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 100 mg zat, larutkan dalam 0,2 mL dimetilformamida P dan tambahkan 2,0 mL Larutan baku internal.
Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom 3 mm x 2 m yang mengandung penyangga S2. Pertahankan suhu kolom pada 150º, suhu injektor diatur pada lebih kurang 170º. Gas pembawa adalah nitrogen, dengan laju alir yang diatur hingga waktu retensi aseton lebih kurang 3 menit.
Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 2 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak aseton dan puncak baku internal. Hitung persentase aseton dalam zat yang digunakan dengan rumus:
WA adalah bobot dalam mg aseton dalam Larutan baku; WU adalah jumlah dalam mg meropenem dalam Larutan uji; RU dan RS adalah perbandingan respons puncak aseton terhadap baku internal dari Larutan uji dan Larutan baku.
Kemurnian kromatografi Dua cemaran utama masing-masing tidak lebih dari 0,3%; masing-masing cemaran lain tidak lebih dari 0,1% dan total cemaran tidak lebih dari 0,3% dihitung terhadap zat anhidrat.Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.
Asam fosfat encer Encerkan 10 mL asam fosfat P dengan air hingga volume larutan 100 mL.
Pelarut Pipet 1 mL trietilamin P, masukkan ke dalam labu tentukur 1000-mL yang berisi 900 mL air. Atur pH hingga 5,0±0,1 dengan penambahan asam fosfat encer, encerkan dengan air sampai tanda.
Fase gerak Pipet 1 mL trietilamin P, masukkan ke dalam labu tentukur 1000-mL yang berisi 900 mL air. Atur pH 5,0±0,1 dengan penambahan asam fosfat encer, encerkan dengan air sampai tanda. Campur larutan ini dengan 70 mL asetonitril P, saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.
Larutan baku Timbang saksama sejumlah Meropenem BPFI, larutkan dalam Pelarut hingga kadar lebih kurang 0,025 mg per mL.[Catatan Segera setelah pembuatan, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 24 jam].
Larutan uji Timbang saksama sejumlah zatdan larutkan dalam Pelarut hingga kadar lebih kurang 5 mg per mL. Gunakan segera.
Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 220 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada lebih kurang 40°, laju alir lebih kurang 1,6 mL per menit, atur hingga waktu retensi meropenem antara 5 dan 7 menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi puncak cemaran utama lebih kurang 0,45 dan 1,9 relatif terhadap waktu retensi meropenem; efisiensi kolom tidak kurang dari 2500 lempeng teoritis; faktor ikutan tidak lebih dari 1,5 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0 %.
Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, selama lebih kurang tiga kali waktu retensi meropenem dan ukur respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dari Larutan uji dengan rumus:
P adalah persentase meropenem yang tertera pada etiket dalam Meropenem BPFI dihitung terhadap zat anhidrat; CS adalah kadar Meropenem BPFI dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar meropenem dalam mg per mL Larutan uji; ri adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji dan rS adalah respons puncak meropenem dari Larutan baku.
Syarat lain Jika pada etiket tertera Meropenem steril, harus memenuhi syarat uji Sterilitas <71> dan Endotoksin bakteri <201> seperti tertera pada Meropenem untuk Injeksi. Jika pada etiket tertera meropenem harus diproses lebih lanjut untuk pembuatan sediaan injeksi, harus memenuhi syarat uji Endotoksin bakteri <201> seperti tertera pada Meropenem untuk Injeksi.
Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.
Asam fosfat encer, Pelarut Lakukan seperti tertera pada Cemaran organik.
Fase gerak Buat campuran Pelarut-metanol P (5:1), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.
Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 25 mg Meropenem BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, tambahkan Pelarut, goyang hingga larut. Encerkan dengan Pelarut sampai tanda. [Catatan Segera setelah pembuatan, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 24 jam]
Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 25 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL dan tambahkan Pelarut, goyang hingga larut. Encerkan dengan Pelarut sampai tanda. Gunakan segera.
Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair dilengkapi dengan detektor 300 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm, laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit, atur hingga waktu retensi meropenem lebih kurang 6-8 menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: efisiensi kolom tidak kurang dari 2500 lempeng teoritis; faktor ikutan tidak lebih dari 1,5; dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.
Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 5µL) Larutan baku dan Larutan uji, ke dalam kromatograf rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung jumlah dalam mg meropenem, C17H25N3O5S, dalam zat yang digunakan dengan rumus:
P adalah persentase meropenem yang tertera pada etiket dalam Meropenem BPFI dihitung terhadap zat anhidrat; WS adalah bobot dalam mg Meropenem BPFI dalam Larutan baku dihitung terhadap zat anhidrat; WU adalah bobot dalam mg zat dalam Larutan uji; rU dan rS berturut-turut adalah respons puncak meropenem dari Larutan uji dan Larutan baku.
Wadah dan penyimpanan Simpan dalam wadah tertutup rapat. Simpan serbuk kering pada suhu ruang terkendali.
Penandaan Jika digunakan untuk pembuatan sediaan injeksi, pada etiket harus dinyatakan steril atau harus diproses lebih lanjut untuk pembuatan sediaan injeksi.