Azithromycin for Injection 

Azitromisin Untuk Injeksi adalah campuran steril serbuk kering Azitromisin dan zat penstabil yang sesuai. Azitromisin untuk injeksi mengandung Azitromisin, C₃₈H₇₂N₂O₁₂, tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.

Baku pembanding Azaeritromisin A BPFI tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat; Azitromisin BPFI, tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat dalam lemari pembeku; Azitromisin N-Oksid BPFI; N-Demetil-azitromisin BPFI; Desosaminilazitromisin BPFI, tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat dalam lemari pendingin; Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi] Rekonstitusi seluruh isi,  simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku.

Identifikasi Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 0,7 unit endotoksin FI per mg azitromisin.

Sterilitas <71> Memenuhi syarat; lakukan penetapan dengan prosedur uji menggunakan Penyaringan membran seperti tertera pada Uji sterilitas.

Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat.

Air <1031>Metode I  Tidak lebih dari 2,0%.

Bahan partikulat <751> Memenuhi syarat.

Azitromisin N-oksid Tidak lebih dari 1,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar kalium fosfat 0,02 M dan Larutan uji Lakukan seperti tertera pada Cemaran organik.

    Fase gerak Buat campuran antara Dapar kalium fosfat 0,02 M-asetonitril P (76,5: 23,5). Atur pH hingga 11,0 dengan penambahan kalium hidroksida P 5 N, saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Buat campuran Dapar kalium fosfat 0,02 M-asetonitril P (76,5:23,5). Atur pH hingga 8,0 dengan penambahan asam fosfat encer P.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Azitromisin BPFI, larutkan dalam asetonitril P hingga kadar lebih kurang 0,6 mg per mL.

    Larutan baku Encerkan Larutan baku persediaan, secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,006 mg per mL.

    Larutan resolusi Timbang saksama sejumlah Azitromisin N-oksid BPFI, larutkan dalam Larutan baku hingga kadar azitromisin N-oksid dan azitromisin berturut-turut lebih kurang 0,0015 dan 0,45 mg per mL.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor elektrokimia amperometrik menggunakan sepasang elektroda karbon kaca yang dioperasikan dalam sistem oksidatif, dengan elektroda pertama yang diatur pada +0,70 ± 0,05 V dan elektroda kedua yang diatur pada +0,82 ± 0,05 V dan arus latar belakang dioptimasi hingga 95 ± 25 nA; dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L29 dengan ukuran partikel 5 ?m, serta kolom pelindung 4,6 mm x 5 cm berisi bahan pengisi L29 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 0,4 mL per menit. Pertahankan suhu “autosampler” pada 15°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan resolusi, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi relatif azitromisin N-oksid dan azitromisin berturut-turut lebih kurang 0,38 dan 1,0. Lakukan kromatografi Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur, efisiensi kolom tidak kurang dari 1000 lempeng teoritis; faktor ikutan tidak kurang dari 0,9 dan tidak lebih dari 1,5; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons semua puncak. Hitung persentase azitromisin N-oksid dalam Injeksi Azitromisin dengan rumus:

P/1000 adalah potensi azitromisin, dikonversikan dari ?g per mg menjadi mg per mg Azitromisin BPFI; C_S adalah kadar Azitromisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar azitromisin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; r_i adalah respons puncak azitromisin N-oksid dari Larutan uji; dan r_S adalah respons puncak azitromisin dari Larutan baku.

Cemaran organik Masing-masing cemaran spesifik, cemaran tidak spesifik dan jumlah seluruh cemaran tidak melebihi batas yang tertera pada Tabel. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar kalium fosfat 0,02  Larutkan 3,48 g Kalium fosfat dibasa P dalam air hingga 1000 mL, saring melalui penyaring dengan porositas 0,45 ?m.

    Fase gerak Buat campuran Dapar kalium fosfat 0,02 M -asetonitril P (54:46). Atur pH hingga 11,0 dengan penambahan kalium hidroksida 10 N. Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Buat campuran air-asetonitril P (54:46).

    Blangko Gunakan Pengencer.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Desosaminilazitromisin BPFI, N-Demetil-azitromisin BPFI, Azitromisin BPFI, larutkan dan encerkan dengan asetonitril P hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,09; 0,21 dan 0,30 mg per mL.

    Larutan baku Encerkan Larutan baku persediaan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga kadar Desosaminilazitromisin BPFI, N-Demetilazitromisin BPFI, Azitromisin BPFI berturut-turut lebih kurang 1,8; 4,2 dan 0,6 µg per mL.

    Larutan uji Secara terpisah rekonstitusi 3 vial, seperti yang tertera pada etiket. Campurkan isi dari semua vial yang telah direkonstitusi. Encerkan larutan terkonstitusi dan jika perlu secara bertahap dengan Pengencer hingga kadar azitromisin 0,6 mg per mL, berdasarkan yang tertera pada etiket. Larutan ini harus segera disuntikkan.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor elektrokimia amperometrik menggunakan sepasang elektroda karbon kaca yang dioperasikan dalam sistem oksidatif, dengan elektroda pertama yang diatur pada +0,70 ± 0,05 V dan elektroda kedua yang diatur pada +0,82 ± 0,05 V dan arus latar belakang dioptimasi hingga 95 ± 25 nA; dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L67 dengan ukuran partikel 5 ?m, serta kolom pelindung 4,6 mm x 1 cm berisi bahan pengisi L67 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40°, suhu “autosampler” pada 15°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi relatif seperti ditunjukkan pada Tabel; resolusi, R, antara puncak desosaminilazitromisin dan N-demetilazitromisin tidak lebih dari 1,5; faktor ikutan untuk puncak desosaminilazitromisin, N-demetilazitromisin dan azitromisin tidak lebih dari 1,5; efisiensi kolom tidak kurang dari 1500 lempeng teoritis untuk puncak azitromisin; dan simpangan baku relatif untuk puncak desosaminilazitromisin, N-demetilazitromisin dan azitromisin pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 ?L) Larutan baku, Blangko dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase dari Desosaminilazitromisin dalam Injeksi Azitromisin dengan rumus:

P adalah potensi, dalam mg per mg, Desosaminilazitromisin BPFI; C_S adalah kadar Desosaminilazitromisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar azitromisin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; r_i dan r_S berturut-turut adalah respons puncak desosaminilazitromisin Larutan uji dan Larutan baku. Hitung persentase dari N-demetilazitromisin dalam injeksi azitromisin dengan rumus:

P adalah potensi N-Demetilazitromisin BPFI dalam mg per mg; C_S adalah kadar N-Demetilazitromisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar azitromisin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; r_i dan r_S berturut-turut adalah respons puncak N-demetilazitromisin dari Larutan uji dan Larutan baku. Hitung persentase masing-masing senyawa sejenis lain, termasuk cemaran yang tidak diketahui dalam injeksi azitromisin dengan rumus:

P/1000 adalah potensi Azitromisin BPFI dikonversikan dari ?g per mg menjadi mg per mg Azitromisin BPFI; C_S adalah kadar Azitromisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar azitromisin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; dan r_S adalah respons puncak azitromisin dari Larutan baku. Cemaran spesifik dan yang tidak diketahui memenuhi batas yang tertera pada Tabel. Abaikan setiap puncak yang setara dengan puncak Blangko.  

Tabel

Syarat lain Memenuhi syarat seperti tertera pada Injeksi. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar kalium fosfat Larutkan lebih kurang 6,7 g Kalium fosfat dibasa P dalam 1000 mL air. Saring melalui penyaring dengan porositas 0,45?m.

    Fase gerak Buat campuran Dapar kalium fosfat - asetonitril P (52:48), atur pH hingga 11,0 dengan penambahan kalium hidroksida 10 N. Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Buat campuran asetonitril P-air (52:48).

    Larutan resolusi Timbang saksama sejumlah Azaeritromisin A BPFI dan Azitromisin BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai. Larutkan dalam asetonitril P hingga 52% volume labu dan encerkan  dengan air hingga kadar masing-masing lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Azitromisin BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai. Larutkan dalam asetonitril P hingga 52% volume labu danencerkan hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan uji Rekonstitusi 3 vial secara terpisah, seperti yang tertera pada etiket. Campurkan isi dari semua vial yang telah direkonstitusi. Encerkan larutan terkonstitusi secara kuantitatif jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga diperoleh larutan dengan kadar azitromisin lebih kurang 1 mg per mL, sesuai yang tertera pada etiket.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 215 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L67 dengan ukuran partikel 5 ?m serta kolom pelindung 4,6 mm x 1 cm berisi bahan pengisi L67 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40° dan suhu “autosampler” pada 15°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan resolusi, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi puncak azaeritromisin A dan azitromisin berturut-turut lebih kurang 0,68 dan 1,0; resolusi, R, antara puncak azaeritromisin A dan azitromisin tidak kurang dari 2,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur; efisiensi kolom tidak kurang dari 1500 lempeng teoritis; faktor ikutan tidak kurang dari 0,9 dan tidak lebih dari 1,5; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume  sama (lebih kurang 15 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase azitromisin, C₃₈H₇₂N₂O_12, dari jumlah yang tertera pada etiket dalam injeksi azitromisin dengan rumus:

P/1000 adalah potensi azitromisin, dikonversikan dari ?g per mg menjadi mg per mg Azitromisin BPFI; C_S adalah kadar Azitromisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar azitromisin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak azitromisin dari Larutan uji dan Larutan baku.

Wadah dan penyimpanan Simpan dalam wadah untuk padatan steril seperti tertera pada Injeksi dan simpan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Memenuhi syarat seperti tertera pada Injeksi.