Flukonazole Injection

Injeksi Flukonazol adalah larutan steril flukonazol dalam pembawa yang sesuai, mengandung flukonazol, C₁₃H₁₂F₂N₆O, tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0%, dari jumlah yang tertera pada etiket.

Baku pembanding Flukonazol BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung cahaya. Endotoksin BPFI [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi.] Rekonstitusi semua isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku.

Identifikasi Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan Kadar.

Sterilitas <71> Memenuhi syarat.

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 0,416  unit Endotoksin FI per mg.

Syarat lain Memenuhi syarat seperti tertera pada Injeksi.

Cemaran organik [Catatan Berdasarkan proses sintesa, lakukan penetapan (a) Uji 1 dan Uji 2, atau (b) Uji 3, atau (c) Uji 4. Uji 3 direkomendasikan jika bistriazol keton dan epoksiflukonazol (lihat Tabel 2) merupakan cemaran potensial. Prosedur 4 direkomendasikan jika flukonazol bromohidrin dan epoksiflukonazol (lihat Tabel 3) merupakan cemaran potensial.]

    UJI 1 Untuk cemaran nonpolar Cemaran  nonpolar terbesar tidak lebih dari 0,1%. Total cemaran nonpolar tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar dan Pengencer Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan A Campuran metanol P-Dapar (5:95).

    Larutan B Campuran asetonitril P-metanol P (3:2).

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

     Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2 µg per mL.

    Enceran larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,2 µg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah 1,4-benzokuinon dan Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut 2,4 µg per mL dan 20 µg per mL.

    Larutan uji Ukur saksama sejumlah larutan injeksi, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,0 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 261 nm dan kolom berukuran 4,0 mm x 10 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 mm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak 1,4-benzokuinon dan flukonazol tidak kurang dari 5,0; efisiensi kolom tidak kurang dari 2500 lempeng teoritis untuk puncak flukonazol dan faktor ikutan tidak lebih dari 1,5 untuk puncak flukonazol.  [Catatan Waktu retensi relatif untuk 1,4-benzokuinon dan flukonazol berturut-turut lebih kurang 0,5 dan 1,0.] Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. Lakukan kromatografi terhadap Enceran larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan respons puncak flukonazol Larutan baku terhadap Enceran larutan baku antara 8,0 dan 12,0.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 100 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. [Catatan Abaikan puncak yang tereluasi sebelum flukonazol,  cemaran  dengan waktu retensi relatif 2,00-2,12 dan 3,14-3,26 dan  puncak yang kurang dari 0,02%. Cemaran yang diabaikan sudah diperhitungkan pada monografi zat aktif.] Hitung persentase cemaran nonpolar terbesar dalam injeksi, dengan rumus:

r_U  adalah respons puncak cemaran terbesar Larutan uji; r_S adalah respons puncak Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket dan pengenceran. Hitung persentase cemaran nonpolar lain dalam injeksi dengan rumus:

r_U  adalah jumlah total respons puncak lain Larutan uji; r_S adalah respons puncak Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket dan pengenceran.

    UJI 2 Untuk cemaran polar Cemaran polar terbesar tidak lebih dari 0,1%. Total cemaran polar tidak lebih dari 0,5%. Total cemaran nonpolar dan polar lain Uji 1 dan Uji 2 tidak lebih dari 1,0%. [Catatan Abaikan puncak yang kurang dari 0,03%.] Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar, Pengencer, Fase gerak dan Larutan kesesuaian sistem Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

   Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2 µg per mL.

   Enceran larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku ke dalam labu tentukur yang sesuai, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,2 µg per mL.

     Larutan uji Ukur saksama sejumlah larutan injeksi, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 261 nm dan kolom berukuran 4,0 mm x 10 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 mm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak benzil alkohol dan flukonazol tidak kurang dari 1,8; efisiensi kolom tidak kurang dari 4000 lempeng teoritis dan faktor ikutan puncak utama tidak lebih dari 1,5. [Catatan Waktu retensi relatif  untuk benzil alkohol dan flukonazol berturut-turut lebih kurang 0,8 dan 1,0.] Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. Lakukan kromatografi terhadap Enceran larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan respons puncak flukonazol dari Larutan baku terhadap Enceran Larutan baku antara 8,0 dan 12,0.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 100 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, ukur semua respons puncak. Perhatikan waktu retensi relatif senyawa sejenis flukonazol seperti pada Tabel 1. Hitung persentase cemaran polar terbesar dalam injeksi dengan rumus :

r_U adalah respon puncak cemaran terbesar Larutan uji; r_S adalah respons puncak Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket dan pengenceran. Hitung persentase cemaran non polar dalam injeksi dengan rumus:

r_U adalah jumlah total respons puncak lain Larutan uji; r_S adalah respons puncak Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket dan pengenceran. [Catatan Abaikan Cemaran garam kuarterner aminoflukonazol, isomer flukonazol dan diol flukonazol pada Tabel 1 pada rumus ini, cemaran yang diabaikan sudah diperhitungkan pada monografi zat aktif.]

Tabel 1

^*  Proses cemaran yang berhubungan dengan sediaan obat yang dikemas dalam kantong.

    UJI 3  Cemaran tidak lebih dari batas yang tertera  pada Tabel 2. Total cemaran tidak lebih dari 0,5%.  Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

     Dapar Timbang 0,63 g amonium format P, larutkan dalam 1000 mL air.

    Fase gerak Buat campuran asetonitril P-Dapar (14:86). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Dapar hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL. [Catatan Gunakan asetonitril kurang lebih 14% volume labu dan jika perlu lakukan sonikasi untuk melarutkan.]

    Larutan sensitivitas Pipet sejumlah Larutan baku, encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 1 µg per mL.

    Larutan uji Buat larutan setara dengan 0,2 mg per mL flukonazol dalam larutan natrium klorida P 0,9%.

   Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 260 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 15 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3,5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan “signal to noise” tidak kurang dari 10. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: efisiensi kolom tidak kurang dari 3000 lempeng teoritis; faktor ikutan puncak utama tidak lebih dari 2,0 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam injeksi dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji ; r_S adalah respons puncak dari Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

Tabel 2 

       UJI 4 Cemaran tidak lebih dari  batas yang tertera pada Tabel 3. Total cemaran tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

   Dapar Buat larutan natrium fosfat dibasa heptahidrat P dengan kadar 13,4 g per L, atur pH hingga 7,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Buat campuran asetonitril P-Dapar (26:74). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak  hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Larutan uji Buat larutan setara dengan 2 mg per mL flukonazol dalam larutan natrium klorida P 0,9%.

   Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 260 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 5 mm. Laju alir lebih kurang 0,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan puncak utama tidak lebih dari 2,0 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam injeksi dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak dari Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

Tabel 3 

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar Buat larutan natrium asetat P dengan kadar 0,82 g per L, atur pH hingga 5,0 dengan penambahan asam asetat 1 N.

    Pengencer Campuran metanol P-Dapar (1:4).

    Larutan A Campuran metanol P-Dapar (5:95).

    Larutan B Campuran asetonitril P-metanol P (3:2)

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

     Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang sejumlah benzil alkohol dan Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar masing-masing 0,04 mg per mL.

    Larutan uji Pipet sejumlah larutan injeksi, encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 261 nm dan kolom berukuran 4,0 mm x 10 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 mm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak benzil alkohol dan flukonazol tidak kurang dari 1,8; efisiensi kolom tidak kurang dari 4000 lempeng teoritis  untuk flukonazol dan faktor ikutan tidak lebih dari 1,5 untuk flukonazol. [Catatan Waktu retensi relatif untuk benzil alkohol dan flukonazol berturut-turut lebih kurang 0,8 dan 1,0.] Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 100 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase flukonazol, C₁₃H₁₂F₂N₆O, dalam injeksi dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

 Wadah dan peyimpanan Simpan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Cantumkan pembawa yang digunakan. Jika dilakukan uji Cemaran organik selain Uji 1 dan Uji 2, cantumkan uji cemaran organik yang digunakan.