Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets

Tablet Lepas Lambat Metilfenidat Hidroklorida mengandung metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0%,  dari jumlah yang tertera pada etiket.

Baku pembanding Metilfenidat Hidroklorida BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, dalam lemari pendingin. Larutan Isomer Eritro Metilfenidat  Hidroklorida BPFI; Senyawa Sejenis A Metilfenidat Hidroklorida BPFI.

Identifikasi

    A. Masukkan sejumlah serbuk tablet, setara dengan lebih kurang 100 mg metilfenidat hidroklorida ke dalam gelas piala 100 mL. Tambahkan 20 mL kloroform P, aduk selama 5 menit, saring, kumpulkan filtrat. Uapkan filtrat hingga lebih kurang 5 mL. Tambahkan etil eter P secara perlahan dengan pengadukan, hingga terbentuk hablur. Saring hablur, bilas dengan etil eter P, keringkan pada suhu 80° selama 30 menit. Spektrum serapan inframerah residu yang didispersikan dalam minyak mineral P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Metilfenidat Hidroklorida BPFI.   

    B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Disolusi <1231>

    UJI 1

    Media: 500 mL air.

    Alat tipe 2: 50 rpm.

    Waktu: 1; 2; 3,5; 5; 7 jam

Lakukan penetapan persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar Larutkan 1,6 g natrium asetat anhidrat P dalam 900 mL air atur pH hingga 4 dengan penambahan asam asetat P dan encerkan dengan air hingga 1000 mL.

    Fase gerak metanol P-asetonitril P-Dapar (40:30:30)

    Baku internal Timbang saksama sejumlah fenilefrin hidroklorida larutkan dalam fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,4 mg per L.

    Larutan baku persediaan (1,5 × [L/500]) mg/mL Metilfenidat Hidroklorida BPFI dalam fase gerak. L adalah Metilfenidat Hidroklorida dalam tiap mg tablet seperti tertera pada etiket.

    Larutan baku pipet 10 mL Larutan baku persediaan ke dalam labu Erlenmeyer bersumbat kaca  25 mL, tambahkan 5 mL Baku internal dan campur

    Larutan uji persediaan Pipet sejumlah alikot, saring melalui penyaring dengan porositas 0,45 µm, [Catatan Jangan menggunakan penyaring dari serat kaca].

   Larutan uji Pipet 10 mL Larutan uji persediaan ke dalam labu Erlenmeyer bersumbat kaca 25 mL, tambahkan 5 mL Baku internal dan campur. [Catatan Waktu retensi relatif fenilefrin hidroklorida dan metilfenidat hidroklorida 0,8 dan 1,0].

   Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 210 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm berisi bahan pengisi L10. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem seperti tertera pada Penetapan kadar, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak analit dan Baku internal tidak kurang dari 2; dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, ukur respons puncak utama. Hitung persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Toleransi Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang harus terlarut tertera pada Tabel1.

Tabel 1

Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut pada waktu tertentu memenuhi kriteria Tabel penerimaan 2 dalam Disolusi <1231>.

    UJI 2 [Catatan Untuk  obat yang diberikan setiap 24 jam].

    Media: 50 mL, air yang diasamkan. Atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P pada suhu 37° ± 0,5°. 

    Alat tipe 7: 30 rpm, dengan amplitudo 2-3 cm. Masukkan sampel ke dalam wadah sampel, tutup dengan parafilm. Pada akhir tiap interval, pindahkan wadah sampel ke dalam tabung baru yang berisi 50 mL Media disolusi segar.

    Waktu: 10 jam, interval 1 jam

Lakukan penetapan persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl yang terlarut pada tiap interval dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Larutkan lebih kurang 2,0 g natrium 1-oktansulfonat P dalam 700 mL air, atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-Larutan A (3:7). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Campuran asetonitril P-Media disolusi (1:3).

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,3 mg per mL.

    Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, buat sekurang-kurang 6 seri pengenceran dengan kadar sesuai kisaran kadar alikot tiap interval.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 220 nm dan kolom berukuran 3,2 mm x 5 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5?m. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku. Gunakan Larutan baku dengan konsentrasi tengah dari seri pengenceran, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor kapasitas tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan tidak lebih dari 2,0; simpangan baku relatif puncak analit tidak lebih dari 2,0%; dan waktu retensi analit tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µL) Larutan baku dan alikot ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Buat kurva kalibrasi respons puncak terhadap seri pengenceran Larutan baku. Hitung jumlah metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl_, yang terlarut pada setiap interval secara analisa regresi menggunakan kurva baku.

    Toleransi Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang harus terlarut tidak kurang dari batas yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl yang terlarut pada waktu tertentu memenuhi kriteria Tabel 2 dalam Disolusi <1231>

Hitung rata-rata persentase pelepasan obat mulai dari 3 sampai 6 jam dengan rumus berikut :

Y adalah jumlah total terlarut dari 0 sampai 6 jam; X adalah  jumlah total terlarut dari 0 sampai  3 jam.

    UJI 3 [Catatan Untuk  obat yang diberikan setiap 24 jam].

    Media: 900 mL, Dapar fosfat pH 6,8 yang dibuat dengan cara sebagai berikut: buat kalium fosfat monobasa P dalam air dengan kadar lebih kurang    6,8 g per L, atur pH hingga 6,80 dengan penambahan natrium hidroksida 2 N atau asam fosfat 10%.

    Alat tipe 1: 100 rpm.

    Waktu: 0,75; 4; dan 10 jam

Lakukan penetapan jumlah metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar fosfat pH 4,0 Buat larutan kalium fosfat monobasa P dalam air dengan kadar lebih kurang 2,72 g per L, atur pH hingga 4,0 dengan penambahan natrium hidroksida 2 N atau asam fosfat 10%.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-Dapar fosfat pH 4,0 (17,5; 82,5). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida 0,1 N hingga kadar lebih kurang 0,06 mg per mL.

    Larutan uji Saring sejumlah alikot melalui penyaring politetrafluoroetile (PTFE) dengan porositas 0,45 µm.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 210 nm dan kolom berukuran 3,0 mm x 5 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 2,5 ?m. Pertahankan suhu kolom pada 50°. Laju alir diatur seperti tertera pada Tabel 3.

Tabel 3

Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl yang terlarut pada waktu tertentu memenuhi kriteria Tabel 2 dalam Disolusi <1231>.

Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, [Catatan waktu retensi relatif senyawa sejenis A metilfenidat, isomer eritro dan metilifenidat berturut-turut 0,47; 0,65; dan 1,0.] rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikkan ulang tidak lebih dari 2,0%.     

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan alikot ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase dari metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl_, yang terlarut pada setiap interval dengan rumus:

r_U adalah jumlah semua respons puncak metilfenidat hidroklorida dan senyawa sejenis A metilfenidat hidroklorida dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak metilfenidat dari Larutan baku; C_S adalah kadar Metilfenidat Hidroklorida BPFI dalam Larutan baku.

Hitung persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, terlarut pada tiap titik waktu sampling seperti  tertera pada etiket dengan rumus:

Hasil 1

Hasil 2

Hasil 3

C_i  adalah metilfenidat hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji pada titik sampling i; V adalah volume media, 900 mL; L adalah kadar dalam mg per tablet seperti tertera pada etiket; V_S adalah volume alikot yang diambil dalam mL.

    Toleransi Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut tidak kurang dari batas yang tertera pada Tabel 4.

Tabel 4

    UJI 4 [Catatan jika memenuhi uji ini pada etiket dicantumkan obat memenuhi Disolusi Uji 4].

    Media: 500 mL, asam hidroklorida 0,001 N

    Alat tipe 2: 50  rpm.

    Waktu: 1; 2; 6 dan 10 jam

Lakukan penetapan jumlah metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Campuran asetonitril P- air (20:80). Untuk setiap liter Fase gerak tambahkan 1,0 mL asam format P dan 2,0 mL asam trifluoroasetat P.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI larutkan dan encerkan dengan Fase gerak  hingga kadar lebih kurang 0,02 mg per mL.

    Larutan uji Saring sejumlah alikot melalui penyaring politetrafluoroetilen (PTFE) dengan porositas 0,45 µm. [Catatan Jangan gunakan penyaring dari serat kaca].

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 220 nm dan kolom berukuran 3,0 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 ?m. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Laju alir lebih kurang 0,75 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikkan ulang tidak lebih dari 5,0%.   

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan alikot ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung jumlah  metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl_, yang terlarut pada setiap titik sampling dengan rumus:

r_U adalah respons puncak metilfenidat hidroklorida dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak metilfenidat dari Larutan baku; C_S adalah kadar Metilfenidat Hidroklorida BPFI dalam Larutan baku.

    Hitung persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, terlarut pada tiap titik sampling seperti yang tertera pada etiket dengan rumus  :

Hasil 1

Hasil 2

Hasil 3

Hasil 3

C_i  adalah kadar metilfenidat hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji pada titik sampling i; V adalah volume media, 500 mL; L adalah kadar dalam mg per tablet seperti tertera pada etiket; V_S adalah volume alikot yang diambil dalam mL. Toleransi persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl yang terlarut tertera pada Tabel 5.

Tabel 5

Persentase metilfenidat hidroklorida, C₁₄H₁₉NO₂.HCl, yang terlarut pada titik sampling tertentu memenuhi Tabel Penerimaan 2 dalam Disolusi <1231>.

Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Larutkan lebih kurang 2 g natrium 1-oktansulfonat P dalam 730 mL air. Atur pH hingga 2,7 dengan penambahan asam fosfat P. Campur dengan 270 mL asetonitril P. Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A  Air yang diasamkan, atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Pengencer A  Campuran asetonitril P-Larutan A (25:75)

    Pengencer B Campuran asetonitril P-metanol P (50:50).

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Isomer Eritro Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Senyawa Sejenis A Metilfenidat Hidroklorida BPFI larutkan dan encerkan dengan Pengencer A hingga kadar berturut-turut lebih kurang 80; 1; dan 2 µg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Larutan Isomer Eritro Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Senyawa Sejenis A Metilfenidat Hidroklorida BPFI larutkan dan encerkan dengan Pengencer A hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,2; 0,5; dan 1,5 µg per mL.

    Larutan uji persediaan Masukkan 10 tablet ke dalam labu tentukur yang sesuai, berisi Pengencer B lebih kurang 20% dari volume labu, larutkan hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL [Catatan Sebagai alternatif suspensikan sejumlah serbuk tablet dalam Pengencer B.] Aduk selama 4 jam. Encerkan dengan Larutan A sampai tanda.

    Larutan uji Pipet sejumlah Larutan uji persediaan encerkan dengan Larutan A hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL [Catatan Lakukan sentrifugasi sebelum kromatografi].

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 210 nm dan kolom berukuran 3,9 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 ?m. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan puncak metilfenidat tidak lebih dari 2,0; resolusi, R, antara puncak metilfenidat dan isomer eritro tidak kurang dari 6,0; simpangan baku relatif puncak metilfenidat tidak lebih dari 2,0%, puncak senyawa sejenis A metilfenidat dan isomer eritro tidak lebih dari 4,0%.   

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µL) Larutan baku dan alikot ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dua kali waktu retensi metilfenidat dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis A metilfenidat atau isomer eritro dalam tablet dengan rumus:

r_i adalah respons puncak senyawa sejenis A metilfenidat atau isomer eritro dari  Larutan uji; r_S adalah respons puncak senyawa sejenis A metilfenidat atau isomer eritro dari Larutan baku; C_S adalah kadar Senyawa Sejenis A Metilfenidat Hidroklorida BPFI atau isomer eritro metilfenidat hidroklorida dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang tertera pada etiket. Hitung persentase cemaran lain dalam tablet dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran lain dari  Larutan uji; r_S adalah respons puncak metilfenidat dari Larutan baku; C_S adalah kadar Metilfenidat Hidroklorida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang tertera pada etiket. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 6.

Tabel 6

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A  Air yang diasamkan, atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Pengencer A  Campuran asetonitril P-Larutan A (25:75)

    Pengencer B Campuran asetonitril P-metanol P (50:50).

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Isomer Eritro Metilfenidat Hidroklorida BPFI, Senyawa Sejenis A Metilfenidat Hidroklorida BPFI larutkan dan encerkan dengan Pengencer A hingga kadar berturut-turut lebih kurang 80; 1; dan 2 µg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Metilfenidat Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer A hingga kadar 0,1 mg per mL

    Larutan uji persediaan Masukkan 10 tablet ke dalam labu tentukur yang sesuai, berisi Pengencer B lebih kurang 20% dari volume labu, larutkan hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL [Catatan Sebagai alternatif suspensikan sejumlah serbuk tablet dalam Pengencer B.] Aduk selama 4 jam. Encerkan dengan Larutan A sampai tanda.

    Larutan uji Pipet sejumlah Larutan uji persediaan encerkan dengan Larutan A hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL [Catatan Lakukan sentrifugasi sebelum kromatografi].

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 210 nm dan kolom berukuran 3,9 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 ?m. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem dan Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan puncak metilfenidat tidak lebih dari 2,0%; resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A metilfenidat dan isomer eritro tidak lebih dari 4,0; antara puncak metilfenidat dan isomer eritro tidak kurang dari 6,0; simpangan baku relatif puncak metilfenidat tidak lebih dari 2,0%,.   

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µL) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dua kali waktu retensi metilfenidat dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase Metilfenidat Hidroklorida C₁₄H₁₉NO₂.HCl dalam serbuk tablet dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Metilfenidat Hidroklorida dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat. Pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Jika tidak menggunakan Disolusi Uji 1, cantumkan uji disolusi yang digunakan.