Fluconazole

2,4-Difluoro-1’,1’-bis(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)benzil alkohol [86386-73-4]

C₁₃H₁₂F₂N₆O                                              BM 306,27

Flukonazol mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₁₃H₁₂F₂N₆O, dihitung terhadap zat kering.

Pemerian Serbuk hablur; putih atau hampir putih.

Kelarutan Sukar larut dalam air; mudah larut dalam metanol; larut dalam etanol dan dalam aseton; agak sukar larut dalam isopropanol dan dalam kloroform; sangat sukar larut dalam toluen.

Baku Pembanding Flukonazol BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung cahaya. Senyawa sejenis A Flukonazol BPFI; Senyawa sejenis B Flukonazol BPFI;  Senyawa sejenis C Flukonazol BPFI; Desasetil Diltiazem Hidroklorida BPFI.

Identifikasi 

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Flukonazol BPFI.

    B. Spektrum serapan ultraviolet larutan zat 200 µg per mL dalam etanol P menunjukkan maksimum dan minimum pada panjang gelombang yang sama seperti pada Flukonazol BPFI.

Kejernihan dan warna larutan Larutkan 5 g zat dalam 100 mL metanol P: larutan jernih dan tidak berwarna.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada suhu 105° selama 3 jam.

Sisa Pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan penetapan menggunakan 0,5 g zat.

Besi <331> Tidak lebih dari 20 bpj; lakukan penetapan menggunakan 0,5 g zat dalam 5 mL etanol P dan tambahkan 5 mL air.

 Cemaran Organik  [Catatan Lakukan penetapan uji cemaran organik Uji 1 atau Uji 2 dan Uji 3.]

    UJI 1

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Buat campuran air-asetonitril P (4:1). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, Senyawa sejenis A Flukonazol BPFI, Senyawa sejenis B Flukonazol BPFI, dan Senyawa sejenis C Flukonazol BPFI, larutkan dalam asetonitril P dan encerkan dengan  Fase gerak hingga kadar masing-masing 10 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 3 mg per   mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 260 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3,5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Laju alir lebih kurang 0,5 mL per menit.  Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis B flukonazol dan senyawa sejenis C flukonazol tidak kurang dari 1,5; simpangan baku relatif untuk masing-masing puncak tidak lebih dari 5,0%. [Catatan Waktu retensi senyawa sejenis A flukonazol, senyawa sejenis B flukonazol, senyawa sejenis C flukonazol dan flukonazol berturut-turut lebih kurang 4,9 ; 8,0 ; 8,5 dan 9,9 menit.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis A flukonazol, senyawa sejenis B flukonazol, senyawa sejenis C flukonazol dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak senyawa sejenis A flukonazol, senyawa sejenis B flukonazol atau senyawa sejenis C flukonazol pada Larutan uji; r_S adalah rata-rata respons puncak senyawa sejenis A flukonazol, senyawa sejenis B flukonazol atau senyawa sejenis C flukonazol dari penyuntikan ulang Larutan baku; C_S adalah kadar Senyawa sejenis A Flukonazol BPFI, Senyawa sejenis B Flukonazol BPFI atau Senyawa sejenis C Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji. Hitung persentase cemaran laindalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak cemaran lain dalam Larutan uji; r_S adalah rata-rata respons puncak flukonazol dari penyuntikan ulang Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1:

Tabel 1

    UJI 2

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

   Larutan A Buat larutan natrium asetat anhidrat 0,01 M. Atur pH hingga 5,0 dengan penambahan asam asetat encer LP, saring dan awaudarakan.

     Larutan B Gunakan asetonitril P. Saring dan awaudarakan.

     Larutan C Gunakan metanol P. Saring dan awaudarakan

     Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A,  Larutan B dan Larutan C seperti tertera pada Sistem kromatografi. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

     Pengencer Campuran metanol P-Larutan A (16:84).

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,01 mg per mL.

   Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI dan Desasetil Diltiazem Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut 0,02 mg per mL dan 6 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi detektor 261 nm dan kolom berukuran 4,0 mm  x 10 cm, berisi bahan pengisi L1. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R antara puncak flukonazol dan puncak desasetil diltiazem hidroklorida tidak kurang dari 10,0; efisiensi kolom puncak analit tidak kurang dari 30.000 lempeng teoritis dan faktor ikutan tidak lebih dari 1,4 untuk puncak flukonazol. [Catatan waktu retensi relatif puncak flukonazol dan desasetil diltiazem hidroklorida berturut-turut 1,0 dan 1,2.] Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dalam Larutan uji; r_S adalah respons puncak flukonazol dari Larutan baku; C_S adalah kadar Flukonazol BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah adalah kadar flukonazol dalam mg per mL Larutan uji dan F adalah faktor respons relatif seperti tertera pada Tabel 2. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 2_.

Tabel 2

    UJI 3

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi lapis tipis seperti tertera pada Kromatografi <931>.

     Fase gerak Campuran kloroform P-metanol P- amonium hidroksida P (80:20:1).

    Larutan baku A Timbang saksama sejumlah Flukonazol BPFI, larutkan dan encerkan dengan  metanol P hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL (2%).

    Larutan baku B Pipet sejumlah Larutan baku A, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL (0,2 %).

    Larutan baku C Pipet sejumlah Larutan baku A, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL (0,1%).

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 50 mg per mL.

    Penampak bercak A Timbang sejumlah perak nitrat P, larutkan dan encerkan dalam air hingga kadar lebih kurang 1,7 mg per mL.

    Penampak bercak B (Larutan kalium iodoplatinat) Timbang 375 mg asam kloroplatinat P, larutkan dalam 5 mL asam hidroklorida 1 N. Larutkan 5 g kalium iodida P dalam 50 mL air, simpan pada wadah terlindung cahaya. Buat campuran air-larutan kalium iodida-larutan asam kloroplatinat (20:9:1).

    Prosedur Totolkan secara terpisah masing-masing 10 µL Larutan baku A, Larutan baku B, Larutan baku C dan Larutan uji pada lempeng kromatografi silika gel P. Masukkan lempeng ke dalam Bejana kromatograf berisi Fase gerak dan biarkan Fase gerak merambat hingga tiga per empat tinggi lempeng. Angkat lempeng, tandai batas rambat, keringkan. Semprot lempeng dengan penampak bercak A dan biarkan lempeng terpapar di bawah cahaya ultraviolet 365 nm selama 10-20 menit. Keringkan lempeng pada suhu 80°-90° selama 20 menit, semprot dengan Penampak bercak B. Biarkan lempeng kering. Amati lempeng dan bandingkan intensitas bercak sekunder pada Larutan uji dengan bercak utama pada Larutan baku;  tidak ada bercak dari Larutan uji dengan harga R_f  antara 0,10-0,25 dan 0,27-0,41 lebih besar dan lebih intensif dari Larutan baku B (0,2 %).

Penetapan Kadar Timbang saksama lebih kurang 200 mg zat, larutkan dalam 100 mL asam asetat glasial P.  Titrasi dengan asam  perklorat 0,1 N LV. Tetapkan titik akhir secara potensiometrik menggunakan sistem elektroda anhidrat yang sesuai. Lakukan penetapan blangko.

Tiap  mL asam perklorat 0,1 N

setara dengan 15,31 mg flukonazol C₁₃H₁₂F₂N₆O

Wadah dan peyimpanan Simpan dalam wadah tertutup rapat, pada suhu dibawah 30°.

Penandaan Pada etiket cantumkan uji cemaran organik yang digunakan, jika tidak menggunakan Uji 1.