Irinotecan Hydrochloride

(+)-7-Etil-10-hidroksikamtotekin 10-[1,4’-bipiperidin]-1’-karboksilat, monohidroklorida, trihidrat [136572-09-3]

C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl.3H₂O                               BM 677,18

Anhidrat                                                          BM 623,14

Irinotekan Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl, dihitung terhadap zat anhidrat.

Pemerian Serbuk hablur kuning pucat sampai kuning.

Kelarutan Sukar larut dalam air dan dalam larutan organik.

Baku pembanding Irinotekan Hidroklorida BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup, terlindung cahaya, dalam lemari pendingin. Senyawa Sejenis A Irinotekan BPFI. Senyawa Sejenis B Irinotekan BPFI. Senyawa Sejenis C Irinotekan BPFI. Senyawa Sejenis D Irinotekan BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Irinotekan Hidroklorida BPFI.

B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan irinotekan (S-enansiomer) pada Larutan identifikasi seperti diperoleh pada Irinotekan Hidroklorida Enansiomer.

    C. Larutan 2 mg per mL menunjukkan reaksi Klorida cara A seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291>.

Batas mikroba <51> Angka lempeng total mikroba aerobik tidak lebih dari 1000 unit koloni per g; angka total kapang dan kamir tidak lebih dari 100 unit koloni per g.

Air <1031> Metode I Antara 7,0% dan 9,0%.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%.

Logam berat <371> Metode III Tidak lebih dari 10 bpj.

Enansiomer Irinotekan Hidroklorida R-enansiomer tidak lebih dari 0,15%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Campuran heksana P-etanol mutlak P-dietilamin P (250:250:1). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian seperti tertera pada Kesesuaian sistem dalam Kromatografi <931>.

    Pengencer Campuran etanol mutlak P-dietilamin P (250:1).

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Irinotekan Hidroklorida BPFI dan Senyawa Sejenis D Irinotekan BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan identifikasi Timbang saksama sejumlah Irinotekan Hidroklorida, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang                  1 mg per mL. [Catatan Larutan ini digunakan untuk uji identifikasi B].

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis D Irinotekan BPFI , larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,5 mg per mL.

    Larutan sensitivitas Pipet sejumlah Larutan baku, encerkan dengan Pengencer hingga diperoleh kadar Senyawa Sejenis D Irinotekan BPFI lebih kurang  0,5 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 370 nm dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L40 dengan ukuran partikel 10 mm. Laju alir lebih kurang 1,0 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis D irinotekan dan irinotekan tidak kurang dari 2,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: puncak senyawa sejenis D irinotekan harus terlihat [Catatan Waktu retensi relatif senyawa sejenis D irinotekan (R-enansiomer) dan irinotekan (S-enansiomer) masing-masing berturut-turut 0,7 dan 1,00].

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang  20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase R-enansiomer irinotekan, dalam zat dengan rumus: 

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak senyawa sejenis D irinotekan dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Senyawa Sejenis D Irinotekan BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar irinotekan hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji.

Cemaran organik

    Prosedur 1 [Catatan Jika pada penandaan tertera bahan diproses secara sintetik]

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak, Pengencer dan Larutan uji lakukan seperti pada Penetapan kadar.

   Larutan kesesuaian sistem persediaan Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis B Irinotekan BPFI dan Senyawa Sejenis C Irinotekan BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,01 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Pipet sejumlah Larutan kesesuaian sistem persediaan, encerkan dengan Pengencer hingga diperoleh kadar Senyawa Sejenis B Irinotekan BPFI dan Senyawa Sejenis C Irinotekan BPFI masing-masing lebih kurang 1,0 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Irinotekan hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2,0 mg per mL.

    Larutan sensitivitas Timbang saksama sejumlah Irinotekan hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 255 nm dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis B irinotekan dan senyawa sejenis C irinotekan tidak kurang dari 1,1. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: Perbandingan “signal to noise” tidak kurang dari 10.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang  15 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak dari masing-masing cemaran dalam Larutan Uji; r_S adalah respons puncak dari irinotekan dalam Larutan baku; C_S adalah kadar Irinotekan hidroklorida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar irinotekan hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

Abaikan cemaran dengan puncak kurang dari 0,05%  

    Prosedur 2 [Catatan Jika pada penandaan tertera bahan diproses secara semi sintetik]

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Timbang saksama sejumlah kalium fosfat monobasa P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 2,72 g per Liter. Atur pH hingga 3,5 ± 0,05 dengan penambahan asam fosfat encer P ( 1 dalam 20).

    Larutan B Campuran asetonitril P-metanol P (3:2).

    Fase gerak  Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Pengencer Campuran asetonitril P-    metanol P-Larutan A  (1:1:2).

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Irinotekan hidroklorida BPFI dan Senyawa Sejenis A Irinotekan BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar masing-masing  lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Irinotekan hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 220 nm dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 mm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak irinotekan dan senyawa sejenis A irinotekan tidak kurang dari 3,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang  10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak dari masing-masing cemaran dalam Larutan Uji; r_S adalah respons puncak dari irinotekan dalam Larutan baku; C_S adalah kadar Irinotekan hidroklorida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar irinotekan hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji. F adalah faktor respons relatif. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

Abaikan cemaran dengan puncak kurang dari 0,05%  

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Timbang saksama sejumlah natrium fosfat monohidrat monobasa P dan garam natrium 1-oktanasulfonat monohidrat P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar berturut-turut lebih kurang 2,8 dan 1,8 g per Liter.

    Fase gerak Campuran asetonitril  P-metanol P-Larutan A  (17:24:59). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian seperti tertera pada Kesesuaian sistem dalam Kromatografi <931>

    Pengencer Gunakan Fase gerak, atur pH hingga 3,65 ± 0,15 dengan penambahan asam klorida encer.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Irinotekan hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 255 nm dan  kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 mm. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam komatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan tidak lebih dari 1,5; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang  15 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase irinotekan hidroklorida, C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Irinotekan hidroklorida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar irinotekan hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya dan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Jika tidak menggunakan Cemaran organik Prosedur 1, Cantumkan uji Cemaran organik yang digunakan