Atorvastatin Calcium

Asam[(3R,5R)-7-[3-(Fenilkarbamoil)-5-(4-fluorofenil)-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-1-il]-3,5- dihidroksiheptanoat, garam kalsium.

Anhidrat [134523-03-8]

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀                                   BM 1155,36

Trihidrat [344423-98-9]

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ .3H₂O                          BM 1209,41

Propilen glikol solvate

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ .C₃H₈O₂                      BM 1231,46

Atorvastatin kalsium mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀, dihitung terhadap zat anhidrat bebas pelarut. Jika pada etiket tercantum propilen glikol solvate, mengandung atorvastatin kalsium tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀, dihitung terhadap zat anhidrat bebas propilen glikol dan bebas pelarut. Mengandung antioksidan yang sesuai.

Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan Tidak larut hingga sangat sukar larut dalam air, dalam dapar fosfat pH 7,4 dan dalam asetonitril; larut hingga mudah larut dalam metanol; sukar larut dalam etanol; tidak larut dalam larutan pH 4 dan lebih kecil.

Baku pembanding Atorvastatin Kalsium BPFI; tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, pada suhu ruang terkendali. Senyawa Sejenis A Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis B Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis C Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis D Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis E Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis H Atorvastatin BPFI; Senyawa Sejenis I Atorvastatin BPFI .

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Atorvastatin Kalsium BPFI. [Catatan Jika spektrum serapan inframerah analit dan baku menunjukkan hasil yang berbeda, larutkan jumlah yang sama pada masing-masing zat dan baku pembanding dalam sejumlah metanol P yang sama, uapkan larutan hingga kering dalam wadah yang umum dibawah kondisi identifikasi, dan ulangi pengujian pada residu.]

    B.       Kalsium

    Pengencer Buat campuran metanol P-air-asam hidroklorida P (75:25:2).

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Blangko Gunakan Pengencer.

    Prosedur Ukur serapan Larutan baku dan Larutan uji secara bersamaan pada garis emisi kalsium 422,7 nm dengan spektrofotometer serapan atom seperti tertera pada Spektrofotometri dan Hamburan Cahaya <1191>, nyala asetilen– udara. Ukur serapan Larutan blangko dan lakukan koreksi. Kriteria keberterimaan serapan Larutan uji sesuai dengan garis emisi kalsium 422,7 nm.

Air <1031> Metode Ia Antara 3,5% dan 5,5% untuk bentuk trihidrat. Jika pada etiket tercantum bentuk amorf atau semi hablur, tidak lebih dari 6,0%. Jika pada etiket tercantum propilen glikol solvate, tidak lebih dari 1,0%.

Logam berat <371>  Tidak lebih dari 20 bpj.

    Pengencer Campuran metanol P-air (9:1).

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 250 mg zat, larutkan dalam 30 mL Pengencer.

     Larutan baku timbal Lakukan seperti tertera pada Logam berat <371>.

    Larutan baku Pipet 5 mL Larutan baku timbal, encerkan dengan Pengencer hingga 30,0 mL.

    Blangko Gunakan 20 mL Pengencer.

    Larutan pembanding Timbang saksama lebih kurang 250 mg zat, larutkan dalam 0,5 mL Larutan baku timbal dan encerkan dengan Pengencer hingga 30,0 mL.

    Prosedur Pada masing-masing Larutan uji, Larutan baku, Blangko dan larutan pembanding, tambahkan 2 mL Dapar asetat pH 3,5 yang dibuat seperti tertera pada Logam berat <371>. Aduk, tambahkan 1,2 mL tioasetamida-gliserin basa LP dan aduk segera. Saring larutan melalui penyaring membran dengan porositas 0,45 µm. Bandingkan titik filtrat yang diperoleh dengan larutan yang berbeda. Warna coklat pada titik Larutan uji tidak lebih intensif dari Larutan baku. Pengujian tidak valid jika Larutan baku tidak menunjukkan warna agak coklat dibandingkan dengan Blangko, atau jika warna Larutan monitor tidak kurang intensif dari warna Larutan baku.

Kadar propilen glikol (jika pada etiket tercantum sebagai propilen glikol solvate). Antara 5,4% sampai 7,3%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Gunakan dimetilsulfoksida P.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah propilen glikol, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,125 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat  (sebagai propilen glikol solvate), larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 2,5 mg per mL. Sonikasi untuk membantu kelarutan.

    Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom 0,53 mm x 75 m berisi bahan pengisi G43 dengan tebal lapisan 3 µm. Pertahankan suhu injektor dan detektor berturut-turut pada suhu lebih kurang 230° dan 250°. Atur suhu kolom seperti pada tabel berikut:

Gunakan helium P sebagai gas pembawa dengan laju alir lebih kurang 6,0 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan tidak lebih dari 2,0; simpangan baku relatif pada penyutikan ulang tidak lebih dari 5,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1 ?L) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase propilen glikol dalam atorvastatin kalsium sebagai propilen glikol solvate dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar propilen glikol dalam mg per mL Larutan baku; dan C_U adalah kadar atorvastatin kalsium (sebagai propilen glikol solvate) dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Kemurnian enansiomer Tidak lebih dari 0,3%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Buat campuran heksan P-etanol mutlak P-asam trifluoroasetat P (940:60:1), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem persediaan Timbang saksama sejumlah Atorvastatin Kalsium BPFI             dan Senyawa Sejenis E Atorvastatin BPFI,    larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar berturut-turut lebih kurang 5 mg per mL dan 37,5 µg per mL. [Catatan Senyawa sejenis E atorvastatin adalah 3S,5S enansiomer atorvastatin.]

    Larutan kesesuaian sistem Pipet 2,0 mL Larutan kesesuaian sistem persediaan ke dalam labu tentukur 10-mL, tambahkan 2,0 mL etanol mutlak P dan encerkan dengan heksan P sampai tanda.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 10 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL, larutkan dalam 2,0 mL metanol P, tambahkan 2,0 mL etanol mutlak P dan encerkan dengan heksan P sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 244 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm berisi bahan pengisi L51. Laju alir lebih kurang 1,0 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis E atorvastatin dan atorvastatin tidak kurang dari 2,0. [Catatan Urutan elusi puncak adalah senyawa sejenis E atorvastatin diikuti atorvastatin.]

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume (lebih kurang 20 ?L) Larutan uji ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase senyawa sejenis E atorvastatin dalam zat dengan rumus:

r_U adalah respons puncak senyawa sejenis E atorvastatin; dan r_T adalah jumlah semua respons puncak senyawa sejenis E atorvastatin dan atorvastatin.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Prosedur 1 [Catatan Berdasarkan rute sintesis atau sifat padat zat obat, lakukan Prosedur 1 atau Prosedur 2. Prosedur 2 sesuai untuk atorvastatin lakton, analog atorvastatin epoksi tetrahidrofuran dan atorvastatin asetonid adalah senyawa sejenis yang tersedia, dan sesuai untuk zat dalam bentuk amorf.]

    Dapar, Larutan A, Larutan B, Fase gerak, Pengencer, dan Larutan kesesuaian sistem Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis A Atorvastatin BPFI, Senyawa Sejenis B Atorvastatin BPFI, Senyawa Sejenis C Atorvastatin BPFI, dan Senyawa Sejenis D Atorvastatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar masing-masing lebih kurang 1,5 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL. [Catatan Sonikasi jika perlu.]

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis B atorvastatin dan atorvastatin tidak kurang dari 1,5. Waktu retensi relatif seperti tertera pada Tabel 1.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing senyawa sejenis A, B, C, D dalam zat dengan rumus:

r_i  adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak senyawa sejenis atorvastatin dari Larutan baku; C_S adalah kadar Senyawa Sejenis Atorvastatin BPFI yang sesuai dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar atorvastatin kalsium dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Hitung persentase cemaran lain dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran lain dari Larutan uji; r_T  adalah jumlah semua respons puncak dari Larutan uji. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1.

Tabel 1 

 Abaikan puncak yang kurang dari 0,05%.

    Prosedur 2

    Dapar pH 5,0 Campuran larutan amonium format 0,045 M dan amonium asetat 0,0045 M yang dibuat sebagai berikut:  Timbang lebih kurang 2,84 g amonium format P dan 0,35 g amonium asetat P, larutkan dalam 950 mL air. Atur pH hingga 5,0 dengan penambahan asam format 20%, dan encerkan dengan air hingga 1 L.

    Larutan A Buat campuran asetonitril P-Dapar pH 5,0 (33:67).

    Larutan B Gunakan asetonitril P.

    Larutan C Gunakan tetrahidrofuran P bebas stabilisator.

    Fase gerak Buat variasi campuran Larutan A, Larutan B, dan Larutan C seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Pengencer Buat campuran asetonitril P-tetrahidrofuran P bebas stabilisator-Dapar pH 5,0 (60:5:35).

    Larutan identifikasi puncak Timbang saksama sejumlah Atorvastatin Kalsium BPFI, Senyawa Sejenis A Atorvastatin BPFI, Senyawa Sejenis B Atorvastatin BPFI, Senyawa Sejenis H Atorvastatin BPFI, Senyawa Sejenis I Atorvastatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar atorvastatin kalsium BPFI lebih kurang 0,5 mg per mL dan kadar masing-masing senyawa sejenis atorvastatin lainnya lebih kurang 2,5 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL. sonikasi untuk melarutkan. [Catatan Larutan stabil selama 3 jam pada suhu ruang dan selama 24 jam pada suhu 2° sampai 8°, simpan terlindung dari cahaya.]

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm berisi bahan pengisi L11 dengan ukuran partikel 4 µm. Laju alir lebih kurang 1,1 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40° dan suhu “autosampler” pada 4°. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan identifikasi puncak, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan puncak dan lembah antara senyawa sejenis B atorvastatin dan atorvastatin tidak kurang dari 2.

   Prosedur Suntikkan sejumlah volume sama (lebih kurang 15 ?L) Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i  adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_T  adalah jumlah semua respons puncak, masing-masing dibagi dengan nilai yang sesuai pada faktor respons relatif yang tertera pada Tabel 2; F adalah faktor respons relatif seperti tertera pada Tabel 2. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2 

Abaikan puncak yang terelusi sebelum 2 menit dan puncak yang kurang dari 0,05%.

 

Penetapan kadar  Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar Timbang saksama sejumlah amonium asetat P, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 3,9 g per L. Atur pH hingga 5,0 ± 0,1 dengan penambahan asam asetat glasial P.

    Larutan A Buat campuran asetonitril P– tetrahidrofuran P bebas stabilisator-Dapar (21:12:67).

    Larutan B Buat campuran asetonitril P-tetra hidrofuran bebas stabilisator-Dapar (61:12:27).

    Fase gerak Buat variasi campuran Larutan A dan Larutan B. [Catatan Jika perlu, sesuaikan Fase gerak dengan meningkatkan atau menurunkan persentase asetonitril P atau pH larutan amonium asetat untuk mencapai waktu retensi 26-34 menit untuk puncak atorvastatin.]

    Pengencer Gunakan N,N-dimetilformamida P.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Atorvastatin Kalsium BPFI dan Senyawa Sejenis B Atorvastatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,05 mg per mL dan 0,06 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Atorvastatin Kalsium BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang                  0,4 mg per mL. [Catatan Sonikasi jika perlu.]

     Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,4 mg per mL. [Catatan Sonikasi jika perlu.]

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 244 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 35°. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis B atorvastatin dan atorvastatin tidak kurang dari 1,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan tidak lebih dari 1,6; dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 0,6%. [Catatan Jika puncak senyawa sejenis B atorvastatin dan atorvastatin berhadapan, gunakan Pengencer campuran asetonitril-tetrahidrofuran bebas stabilisator-air (1:1:2) untuk menyiapkan Larutan uji, Larutan baku, dan Larutan kesesusian sistem.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase atorvastatin kalsium,  C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀ dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak utama dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Atorvastatin Kalsium BPFI dalam mg per mL Larutan baku dan C_U adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup baik dan simpan pada suhu ruang untuk bentuk trihidrat. Jika pada etiket dicantumkan amorf atau semi hablur atau sebagai propilen glikol sulvate, simpan sesuai seperti tertera pada etiket. Kondisi wadah dan penyimpanan termasuk sebagai berikut: simpan dalam wadah tertutup baik, terlindung dari cahaya dan kelembapan, atau dalam wadah tertutup rapat; simpan pada suhu ruang, pada suhu ruang terkendali atau pada suhu antara 2° dan 8°; simpan dalam gas nitrogen atau dalam wadah dengan penyerap oksigen; dan simpan dalam gas nitrogen, dalam wadah dengan silika gel dan penyerap oksigen.

Penandaan Jika bentuk amorf, bentuk semi hablur dan bentuk propilen glikol solvate harus dicantumkan pada etiket. Jika tidak menggunakan Prosedur 1, pada etiket dicantumkan prosedur Cemaran yang digunakan. Pada etiket cantumkan nama dan jumlah antioksidan yang ditambahkan.