Oxaliplatin for Injection

Oksaliplatin untuk Injeksi adalah campuran terliofilisasi steril dari oksaliplatin dan laktosa monohidrat, mengandung oksaliplatin, C₈H₁₄N₂O₄Pt tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. 

Baku pembanding Oksaliplatin BPFI; Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik. Penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku. Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI; Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI; Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI.

Larutan konstitusi Pada saat pemakaian, larutan terkonstitusi yang disiapkan dari oksaliplatin untuk injeksi memenuhi syarat Larutan konstitusi seperti tertera pada Injeksi.

Identifikasi Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Sterilitas <71> Memenuhi syarat.

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 1,0 unit Endotoksin FI per mg oksaliplatin.

pH <1071> Antara 4,0 dan 7,0. Gunakan elektroda polimer kombinasi, tentukan larutan konstitusi seperti tertera pada etiket.

Bahan partikulat <751> Memenuhi syarat seperti tertera pada Injeksi volume kecil.

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 4,0%.

Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat.

Syarat lain Memenuhi syarat seperti tertera pada Injeksi.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan pengaduk yang kuat dan sonikasi secara singkat untuk melarutkan zat yang diuji. Suntikkan Larutan uji dalam 20 menit sesudah pembuatan. Gunakan vial polipropilen HPLC autosampler.]

Batas asam oksalat Tidak lebih dari 0,5%.

    Dapar Tambahkan 1,36 g kalium dihidrogen fosfat P ke dalam 10 mL larutan tetrabutilamonium hidroksida P 10% dalam air, encerkan dengan air sampai 1000 mL. Atur pH hingga 6,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-Dapar (1:4). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,06 mg per mL. [Catatan Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI tersedia sebagai asam oksalat dihidrat.]

    Larutan baku Pipet sejumlah larutan baku persediaan, encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 15 µg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem persediaan Timbang saksama sejumlah natrium nitrat P larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang    0,05 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem Pipet sejumlah Larutan kesesuaian sistem persediaan dan Larutan baku persediaan encerkan dengan air hingga kadar berturut-turut lebih kurang 1,0 µg per mL dan 15 µg per mL.

    Larutan sensitivitas Pengenceran 1 dalam 10 Larutan baku dalam air.  

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 2,0 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 205 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 2 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 40°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak asam oksalat dan natrium nitrat tidak kurang dari 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan signal to noise untuk puncak sekitar pada waktu retensi yang sama pada Larutan baku tidak kurang dari 10. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif asam oksalat pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%. [Catatan Waktu retensi relatif untuk natrium nitrat dan asam oksalat berturut-turut adalah 0,6 dan 1,0.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase asam oksalat dalam serbuk untuk injeksi dengan  rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak asam oksalat dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 90,03 dan 126,07 berturut-turut adalah bobot molekul asam oksalat anhidrat dan  Senyawa Sejenis A Oksaliplatin BPFI.

Batas (SP-4-2-)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum Tidak lebih dari 0,5%.

    Dapar Larutkan 1,36 g kalium dihidrogen fosfat P dan 1 g natrium 1-heptansulfonat P dalam 1 L air. Atur pH hingga 3,0 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Campuran asetonitril P-Dapar (1:4). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Oksaliplatin BPFI larutkan dan encerkan dengan natrium hidroksida 0,005 M hingga kadar lebih kurang 2 mg per mL. Diamkan larutan  pada suhu ruang selama lebih kurang 5 hari. [Catatan Sonikasi jika diperlukan.] Pipet 5 mL larutan ke dalam labu tentukur  50-mL, dan encerkan dengan air sampai tanda. [Catatan Pembuatan Larutan kesesuaian sistem membentuk diakuodiaminsikloheksanplatinum dimer dan (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’] platinum.]

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, tambahkan metanol P hingga 25% volume akhir, dan sonikasi selama lebih kurang 30 menit sampai larut. Diamkan hingga dingin jika perlu, dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,0125 mg per mL. [Catatan Pada pembuatan larutan terjadi konversi dari Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI menjadi (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’] platinum.]

    Larutan uji Gunakan Larutan uji seperti tertera pada Batas asam oksalat.

    Sistem kromatografi  Kromatograf  cair  kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 215 nm dan kolom 4,6 mm x 25 cm berisi  bahan  pengisi  L1 dengan  ukuran  partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 2 mL per menit. Pertahankan  suhu  kolom pada 40°.  Lakukan kromatografi  terhadap  Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti  tertera  pada  Prosedur: resolusi, R, antara puncak (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dan diakuo-diaminsikloheksanplatinum dimer tidak kurang dari 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 3,0%. [Catatan Waktu retensi  relatif  untuk (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin N,N’]-platinum dan diakuodiaminsikloheksanplatinum dimer berturut-turut 1,0 dan 1,5.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dalam serbuk untuk injeksi dengan  rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; 345,30 dan 433,28 berturut-turut adalah bobot molekul (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum dan Senyawa Sejenis B Oksaliplatin BPFI, 433,28.

Batas senyawa sejenis C oksaliplatin dan Cemaran tidak spesifik

    Fase gerak Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Okasliplatin BPFI dan Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan baku Pipet sejumlah Larutan baku persediaan, encerkan dengan air hingga kadar masing-masing lebih  kurang 0,01 mg per mL.

    Larutan kesesuaian sistem persediaan Timbang saksama sejumlah Oksaliplatin Kesesuaian Sistem BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL. Sonikasi selama lebih kurang 10 menit.

    Larutan kesesuaian sistem Pipet masing-masing sejumlah 10 mL Larutan baku persediaan dan Larutan kesesuaian sistem persediaan masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan uji Gunakan Larutan uji seperti tertera pada Batas asam oksalat.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak [SP-4-2-(1R-trans]-(1,2-sikloheksandiamin-N,N’)diklordoplatinum (II) dan oksaliplatin tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan untuk puncak oksaliplatin tidak lebih dari 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif untuk oksaliplatin dan senyawa sejenis C oksaliplatin pada penyuntikan ulang masing-masing tidak lebih dari 3,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase senyawa sejenis C oksaliplatin dalam serbuk untuk injeksi dengan  rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak senyawa sejenis C oksaliplatin dalam Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Senyawa Sejenis C Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

    Hitung persentase masing-masing cemaran tidak spesifik dalam serbuk untuk injeksi dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran  dalam Larutan uji; rs adalah respons puncak oksaliplatin dalam Larutan uji; Cs adalah kadar Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti yang tertera pada Tabel.

Tabel

^a     [1R-trans-1,2-Sikloheksandiamin-N,N’)]-trans-dihidroksida-[oksalato(2-)-O,O’]platinum(IV).

^b Waktu retensi relatif [SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-sikloheksandiamin-N,N’) diklordoplatinum (II) sudah termasuk untuk kesesuaian sistem

^c Termasuk asam oksalat, (SP-4-2)-diakua[(1R,2R)-sikloheksan-1,2-diamin-N,N’]platinum, senyawa sejenis C, dan total cemaran tidak spesifik            

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Gunakan pengaduk yang kuat dan sonikasi secara singkat untuk melarutkan zat yang diuji. Suntikkan Larutan uji dalam 20 menit sesudah pembuatan. Gunakan vial polipropilen HPLC autosampler.]

    Air yang diasamkan, Fase gerak, Larutan kesesuaian sistem, Larutan baku, dan Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar dalam Injeksi oksaliplatin.

    Larutan uji Larutkan sejumlah oksaliplatin untuk injeksi dengan sejumlah air hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama.  Hitung persentase oksaliplatin, C₈H₁₄N₂O₄Pt, dalam serbuk untuk injeksi dengan rumus:

r_U dan rs berturut-turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku; Cs adalah kadar Oksaliplatin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar oksaliplatin dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam Wadah untuk Padatan steril seperti tertera pada Injeksi, simpan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Pada etiket tertera harus diencerkan dengan pelarut parenteral yang sesuai sebelum digunakan secara infus intravena