Tutup Elastomerik Untuk Injeksi


Penutup elastomerik untuk wadah yang digunakan pada tipe sediaan yang ditetapkan pada Injeksi dibuat dari bahan yang dibuat melalui proses vulkanisasi polimerisasi, poliadisi, atau polikondensasi bahan organik makromolekular (elastomer). Formulasi penutup terdiri dari elastomer alami atau sintetis dan bahan tambahan organik dan anorganik untuk membantu atau mengendalikan vulkanisasi, memberi sifat fisika, kimia dan warna atau menstabilkan formulasi penutup.

    Bab ini berlaku untuk penutup yang digunakan untuk penyimpanan jangka panjang sediaan yang ditetapkan dalam sediaan umum Injeksi. Tutup yang khusus digunakan sebagai bagian dari vial, botol, atau sistem kemasan alat injeksi yang telah berisi sediaan.

    Bab ini berlaku untuk penutup yang diformulasi dari bahan elastomerik alami atau sintetis. Bab ini tidak berlaku untuk penutup yang dibuat dari elastomer silikon; akan tetapi berlaku untuk penutup yang dilapisi silikon (misalnya dimetikon). Apabila melakukan pengujian berdasarkan bab ini, tidak disyaratkan menggunakan penutup yang dilapisi silikon, meskipun tidak ada larangan untuk menggunakan tutup silikon.

    Bab ini juga berlaku untuk penutup yang dilapis dengan bahan pelincir lain (misalnya bahan yang terikat secara kimia atau mekanik pada penutup) yang tidak dimaksudkan atau tidak menyebabkan hambatan ke dasar elastomer. Apabila melakukan pengujian, penutup tanpa penghalang pelincir akan diuji dalam kondisi terlapis.

    Penjelasan berikut hanya berkaitan dengan penutup yang dilaminasi atau dilapisi dengan bahan yang menjadi penghalang terhadap dasar elastomer (misal PTFE atau lapisan pernis). Tidak diperbolehkan menggunakan bahan penghalang untuk mengubah tutup yang tidak memenuhi persyaratan menjadi memenuhi persyaratan kompendial. Oleh karena itu seluruh Uji Fisikokimia dilakukan pada formula dasar penutup,  seperti penutup yang dilapisi atau dilaminasi. Untuk memperoleh hasil Uji Fisikokimia, uji dilakukan terhadap penutup yang tidak dilapis atau dilaminasi dengan bahan elastomer yang sama, seperti halnya pada tutup yang dilapisi. Uji Fungsi dilakukan dengan menggunakan tutup elastomerik yang dilapisi atau dilaminasi. Uji Biologi digunakan pada bahan pelapis atau laminasi, seperti pada formula dasar. Uji Biologi dapat dilakukan pada tutup yang dilaminasi atau dilapisi, atau bahan pelapis/laminasi, atau tutup yang tidak dilapisi atau dilaminasi dengan bahan elastomerik yang sama. Hasil akhir pengujian akan dilaporkan secara terpisah. Uji fisikokimia atau uji biologi menggunakan formula dasar untuk pemenuhan persyaratan farmakope untuk penutup yang dilapisi sesuai dengan bentuk dan ukuran penutup yang dilapisi.

    Untuk semua uji pada bab ini yang dilakukan untuk setiap tipe penutup, perlu dilakukan dokumentasi sampel yang diuji, termasuk gambaran lengkap elastomer, pelincir, pelapis, laminasi atau perlakuan.

    Bab ini mencantumkan uji batas untuk penutup elastomer Tipe I dan Tipe II. Penutup Tipe I digunakan untuk sediaan berbasis air. Penutup Tipe II digunakan untuk sediaan tidak berbasis air dan untuk sediaan yang mempunyai sifat khusus, sehingga mungkin tidak memenuhi semua persyaratan penutup Tipe I karena sifat fisik, konstruksi bahan atau keduanya. Jika penutup tidak memenuhi satu atau lebih persyaratan uji Tipe I, tetapi masih memenuhi persyaratan uji Tipe II, maka penutup diklasifikasi sebagai Tipe II. Semua penutup elastomer yang digunakan untuk sediaan injeksi harus memenuhi uji batas Tipe I atau Tipe II. Akan tetapi spesifikasi ini tidak dimaksudkan sebagai satu-satunya kriteria evaluasi untuk seleksi penutup.

      Bab ini tepat digunakan untuk identifikasi penutup elastomerik sediaan injeksi berdasarkan reaktivitas biologinya, sifat fisikokimia ekstrak berbasis air, dan kegunaannya.

      Berikut persyaratan evaluasi penutup yang tidak termasuk dalam bab ini:

-    Penetapan uji identifikasi dan spesifikasi penutup

-    Verifikasi kesesuaian fisikokimia sediaan dengan penutup

-    Identifikasi dan penetapan keamanan kemampuan zat kimia bermigrasi secara spontan pada penutup yang ditemukan pada kemasan sediaan.

-    Verifikasi fungsi penutup kemasan sediaan dalam kondisi penyimpanan dan penggunaan.

    Pabrik pembuat sediaan injeksi (pengguna) harus mendapatkan jaminan dari pemasok penutup bahwa komposisi penutup tidak bervariasi dan sama dengan penutup yang digunakan dalam uji kesesuaian. Apabila pemasok menginformasikan kepada pengguna adanya perubahan komposisi, uji kesesuaian harus diulang, secara total atau sebagian, tergantung sifat perubahan. Penutup harus disimpan baik, bersih dan bebas dari kontaminan lingkungan dan endotoksin, dan untuk proses aseptik selanjutnya, harus disterilkan sebelum digunakan sebagai kemasan sediaan injeksi.

    Karakteristik Penutup elastomerik bening atau opaq dan tidak memiliki karakteristik warna tertentu, warna penutup tergantung bahan tambahan yang digunakan. Penutup bersifat homogen dan praktis bebas dari serpihan dan bahan asing (misalnya serat, partikel asing dan sisa karet).

    Identifikasi Penutup dibuat dari berbagai variasi bahan elastomerik dengan pelapis polimerik yang dapat dipilih. Oleh karena itu, untuk menetapkan uji identifikasi yang mencakup semua kemungkinan jenis penutup, tidak termasuk bab ini. Akan tetapi, pemasok penutup dan pabrik pembuat sediaan injeksi (pengguna) bertanggung jawab untuk melakukan verifikasi terhadap formulasi penutup elastomerik dan setiap bahan pelapis atau laminasi yang digunakan dengan uji identifikasi yang sesuai. Beberapa contoh metodologi uji yang dapat digunakan termasuk bobot jenis; kadar abu; kadar sulfur; uji FTIR-ATR; kromatografi lapis tipis dan spektrofotometri serapan UV dari ekstrak atau spektofotometri serapan IR dari pirolisat. 

    Prosedur Uji Penutup elastomerik harus memenuhi persyaratan biologi, fisikokimia dan fungsi mulai dari pengiriman oleh pemasok penutup ke pabrik pembuat sediaan injeksi (pengguna) dan tahap akhir siap-pakai.

    Oleh karena itu, pada proses pembuatan penutup elastomer yang dilakukan oleh pemasok sebelum didistribusi ke pengguna, pemasok harus menunjukkan bahwa penutup memenuhi persyaratan kompendial mengenai kemampuan penutup terhadap paparan pada proses tertentu atau tahapan sterilisasi. Sama halnya jika penutup elastomerik yang diterima oleh pengguna akan diproses atau disterilisasi lagi, pengguna bertanggung jawab untuk menunjukkan bahwa  penutup tetap memenuhi persyaratan kompendial setelah proses tertentu atau proses sterilisasi. Hal ini penting terutama jika penutup akan terpapar pada proses atau kondisi yang berpengaruh secara nyata terhadap karakteristik biologi, fisikokimia dan fungsi penutup (misal radiasi sinar Gamma).

    Untuk penutup yang biasanya diberi pelincir silikon sebelum digunakan, diperbolehkan untuk melakukan pengujian fisikokimia pada penutup yang belum diberi pelincir, untuk menghindari kemungkinan gangguan pada metode dan kesulitan interpretasi hasil uji. Untuk tutup berpelincir lain tanpa penghalang, seluruh uji harus dilakukan dengan penutup yang dilapisi.

    Untuk penutup yang dilapisi atau dilaminasi dengan pelapis yang berfungsi sebagai penghalang (misalnya PTFE atau lapisan pelincir), uji fisikokimia kompendial diterapkan pada dasar elastomer tidak terlapis, seperti pada penutup berlapis. Dalam hal ini pemasok bertanggung jawab untuk menunjukkan bahwa penutup yang berlapis memenuhi kompendial fisikokimia, seperti pada tutup yang tidak berlapis, dengan proses atau perlakuan dalam kondisi simulasi tertentu yang harus dilakukan oleh pemasok untuk penutup tersebut sebelum dikirim ke pengguna. Ukuran dan konfigurasi penutup tidak berlapis yang digunakan untuk uji fisikokimia harus sama dengan penutup yang berlapis. Pengguna penutup yang berlapis juga bertanggung jawab untuk menunjukkan bahwa penutup yang dilapisi memenuhi kompendial fisikokimia, dengan proses atau perlakuan dalam kondisi simulasi tertentu yang dilakukan oleh pengguna sebelum digunakan.

    Dalam laporan hasil uji harus dicantumkan semua kondisi dalam proses pembuatan penutup, pra-perlakuan, sterilisasi atau pelincir.

    Persyaratan uji penutup serta tanggung jawab pemasok dan pengguna tercantum Tabel 1.



 

Tabel 1

Tipe penutup

(seperti yang tersedia atau yang digunakan)

Persyaratan Uji

Uji Fisikokimia

Uji Fungsi

Uji Biologi

Penutup dengan atau tanpa lapisan silikon

Dilakukan

Pilihan bila menggunakan silikon

Penanggung jawab: pemasok dan pengguna

Dilakukan

Pilihan bila menggunakan silikon

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna 

Dilakukan

Pilihan bila menggunakan silikon

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna

Penutup dengan Lapisan Pelincir (bahan tanpa penghalang; bukan silikon)

Dilakukan pada penutup yang dilapisi

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna

Dilakukan pada  penutup yang dilapisi

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna

Dilakukan pada  penutup yang dilapisi

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna

Penutup dengan Lapisan penghalang

Dilakukan pada penutup yang dilapisi

Penanggung jawab : pemasok dan pengguna

DAN

Dilakukan pada penutup yang belum dilapisi (formula dasar)

Penanggung jawab :

pemasok

Dilakukan pada  penutup yang dilapisi

Penanggung jawab: pemasok dan  pengguna

Dilakukan pada penutup yang dilapisi

ATAU

Dilakukan pada penutup yang belum dilapisi (formula dasar) dan bahan pelapis (laporan hasil uji terpisah)

Penanggung jawab :

pemasok dan pengguna

 

 


 

Uji Biologi Terdapat dua tahapan uji. Tahap pertama adalah prosedur uji in-vitro seperti yang dijelaskan dalam lampiran Uji Reaktivitas Secara Biologi, In Vitro <241>. Bahan yang tidak memenuhi syarat uji in-vitro diuji kembali pada tahap kedua, yaitu  uji in-vivo Uji Injeksi Sistemik dan Uji Intrakutan pada lampiran dalam Uji Reaktivitas Secara Biologi, In-Vivo <251>. Bahan yang sudah memenuhi syarat uji in-vitro tidak perlu uji in-vivo.

    Penutup Tipe I dan Tipe II harus memenuhi persyaratan uji reaktivitas biologi in-vitro atau in-vivo.

 

Uji Fisikokimia

    Persiapan Larutan S Masukkan seluruh penutup yang belum dipotong dengan luas permukaan 100 ± 10 cm2 ke dalam wadah kaca yang sesuai. Rendam tutup dengan 200 mL Air Murni atau Air untuk Injeksi. Jika tidak memungkinkan mendapatkan penutup yang belum dipotong dengan luas permukaan 100 ± 10 cm2, pilih sejumlah tutup dengan luas area mendekati 100 cm2, dan atur volume air yang digunakan setara 2 mL per cm2 permukaan penutup yang sebenarnya digunakan. Didihkan selama 5 menit, dan bilas lima kali dengan Air Murni atau Air untuk Injeksi dingin.

    Masukkan penutup yang telah dicuci ke dalam labu kaca berleher besar Tipe I seperti tertera pada Wadah gelas <1271>, tambahkan sejumlah sama Air Murni atau Air untuk Injeksi yang ditambahkan sebelumnya pada penutup dan timbang. Tutup mulut labu dengan gelas piala Tipe I.

    Panaskan dalam otoklaf hingga suhu 121±2ºC yang dicapai dalam 20 – 30 menit dan pertahankan selama 30 menit. Dinginkan pada suhu ruang selama lebih kurang 30 menit. Tambahkan Air Murni atau Air untuk Injeksi untuk mencapai bobot awal. Kocok, segera tuang dan kumpulkan larutan. [Catatan Larutan ini harus dikocok sebelum digunakan untuk setiap uji].

    Persiapan Blangko Siapkan larutan blangko dengan cara yang sama menggunakan 200 mL Air Murni atau Air untuk Injeksi tanpa penutup.

 

Tampilan Larutan

(Turbiditas/Opalesens dan Warna)

 

    Penetapan Turbiditas (Opalesens) Catatan  Penetapan turbiditas dilakukan dengan membandingkan secara visual (Prosedur A) atau menggunakan alat turbidimeter (Prosedur B). Untuk diskusi mengenai turbidimetri dapat dilihat pada Spektofotometri dan Hamburan Cahaya <1191>. Penilaian kejernihan menggunakan alat memberikan perbedaan yang nyata pada hasil yang tidak bergantung pada ketajaman pengamatan visual analis.

    Larutan Hidrazin Sulfat  Larutkan 1,0 g hidrazin sulfat P dalam air dan encerkan dengan air sampai 100,0 mL. Diamkan  selama 4 – 6 jam.

    Larutan Heksametilentetramin Larutkan 2,5 g heksametilentetramin P dalam 25,0 mL air dalam labu bersumbat kaca 100 mL.

    Suspensi persediaan opalesens Tambahkan 25,0 mL Larutan Hidrazin Sulfat ke dalam Larutan Heksametilentetramin dalam labu. Campur dan diamkan selama 24 jam. Suspensi ini stabil selama 2 bulan, simpan dalam wadah kaca tanpa cacat pada permukaannya. Suspensi tidak boleh melekat pada gelas dan tercampur baik sebelum digunakan.

    Suspensi baku opalesens Siapkan suspensi dengan mengencerkan 15,0 mL Suspensi persediaan opalesens dengan air hingga 1000,0 mL. Suspensi saku opalesens stabil selama lebih kurang 24 jam setelah disiapkan.


 

 

Tabel 2

 

Suspensi Pembanding A

Suspensi Pembanding B

Suspensi Pembanding C

Suspensi Pembanding D

Baku opalesens

5,0  mL

10,0  mL

30,0  mL

50,0  mL

Air

95,0  mL

90,0  mL

70,0  mL

50,0  mL

Unit Turbiditas Nefelometrik (NTU)

3 NTU

6 NTU

18 NTU

30 NTU

 

 

 


 

    Suspensi pembanding Siapkan berdasarkan Tabel 2. Campur dan kocok sebelum digunakan. [Catatan Suspensi formazin yang distabilkan dapat digunakan untuk menstabilkan baku turbiditas encer yang dapat diperoleh secara komersial dan dapat digunakan setelah membandingkan dengan baku yang disiapkan seperti yang telah dijelaskan di atas].

    Prosedur A Perbandingan Visual Gunakan tabung uji yang seragam, terbuat dari kaca netral tidak berwarna, transparan dengan dasar rata, dan diameter bagian dalam 15 – 25 mm (tabung Nessler).  Isi satu tabung dengan Larutan S dengan tinggi 40 mm, dengan tinggi yang sama isi satu tabung dengan air dan empat tabung lain dengan  Suspensi Pembanding A, B, C dan D. Bandingkan larutan dalam kondisi cahaya yang terang,  5 menit setelah penyiapan  Suspensi Pembanding, amati secara vertikal dengan latar belakang hitam. Kondisi cahaya akan membedakan Suspensi Pembanding A dengan air dan Suspensi Pembanding B dapat dibedakan dengan Suspensi Pembanding A.

    Persyaratan  Untuk penutup Tipe I Larutan S tidak lebih opalesens dari pada Suspensi Pembanding

B, dan untuk penutup Tipe II    Larutan S tidak lebih opalesens dari pada Suspensi Pembanding C. Larutan S dikatakan bersih jika kejernihannya sama seperti air ketika diuji seperti dijelaskan di atas atau jika opalesensinya tidak lebih nyata dari pada Suspensi Pembanding A (lihat Tabel 3).

    Prosedur B Menggunakan Alat Ukur turbiditas Suspensi Pembanding dalam turbidimeter terkalibrasi yang sesuai seperti pada Spektrofotometri dan Hamburan Cahaya <1191>. Blangko harus diukur dan hasil pengukuran dikoreksi terhadap blangko. Suspensi Pembanding A, B, C dan D berturut-turut mewakili 3, 6, 18 dan 30 NTU. Ukur turbiditas Larutan S menggunakan turbidimetri terkalibrasi.

    Persyaratan Untuk penutup Tipe I turbiditas Larutan S tidak lebih besar dari pada Suspensi Pembanding B (6 NTU) dan untuk penutup Tipe II Larutan S tidak lebih besar daripada Suspensi Pembanding C (18 NTU).

 

Tabel 3

 

Perbandingan Metode

Persyaratan opalesens

Prosedur A  (Visual)

Prosedur B (Alat)

Penutup Tipe I

tidak lebih opalesen dari Suspensi Pembanding B

tidak lebih dari 6 NTU

Penutup Tipe II

tidak lebih opalesen dari Suspensi Pembanding C

tidak lebih dari 18 NTU

 

     Penetapan Warna

    Baku Warna Siapkan larutan dengan mengencerkan 3,0 mL Larutan Padanan O seperti pada Warna dan Akromisitas <1291> dengan 97,0 mL asam hidroklorida encer LP.

    Prosedur Gunakan tabung uji yang seragam, terbuat dari kaca netral, tidak berwarna, transparan dengan dasar rata, dan diameter bagian dalam 15 – 25 mm (tabung Nessler). Isi satu tabung dengan Larutan S dengan tinggi 40 mm, satu tabung kedua dengan Baku Warna. Bandingkan larutan pada kondisi terang, 5 menit setelah penyiapan Larutan padanan, amati secara vertikal dengan latar belakang putih.

Persyaratan Larutan S berwarna tidak lebih intens dari pada Baku Warna.

 

    Keasaman dan Kebasaan

    Larutan Biru Bromtimol Larutkan 50 mg biru bromtimol  P dalam campuran 4 mL natrium hidroksida 0,02 M dan 20 mL etanol P. Encerkan dengan air sampai 100 mL.

    Prosedur Pada 20 mL Larutan S tambahkan 0,1 mL Larutan Biru Bromtimol. Jika larutan berwarna kuning, titrasi dengan natrium hidroksida 0,01 N sampai dicapai titik akhir biru. Jika larutan berwarna biru, titrasi dengan asam hidroklorida 0,01 N sampai dicapai titik akhir kuning. Jika larutan berwarna hijau, bersifat netral maka tidak perlu dititrasi.

    Koreksi Blangko Uji 20 mL blangko yang sama. Koreksi hasil yang diperoleh untuk Larutan S dengan mengurangi atau menambah volume titran untuk Blangko seperti tertera pada Titrimetri <711>.

    Persyaratan Untuk pembentukan warna biru diperlukan tidak lebih dari 0,3 mL larutan natrium hidroksida 0,01 N, atau untuk pembentukan warna kuning diperlukan tidak lebih dari 0,8 mL larutan asam hidroklorida 0,01 N, atau tidak perlu dititrasi.

 

    Serapan

    Prosedur [Catatan Lakukan uji ini dalam waktu 5 jam setelah penyiapan Larutan S]. Saring Larutan S melalui membran dengan porositas 0,45 µm, buang beberapa mL filtrat pertama. Ukur serapan filtrat pada panjang gelombang antara 220 dan 360 nm dalam kuvet 1-cm menggunakan blangko. Jika diperlukan pengenceran filtrat sebelum pengukuran serapan, maka hasil uji perlu dikoreksi.

    Persyaratan Untuk penutup Tipe I serapan tidak lebih dari 0,2 dan untuk penutup Tipe II serapan tidak lebih dari 4,0.

 

    Zat Tereduksi

    Prosedur [Catatan Lakukan uji ini dalam waktu 4 jam setelah penyiapan Larutan S]. Pada 20,0 mL Larutan S tambahkan 1 mL asam sulfat encer LP dan 20,0 mL kalium permanganat 0,002 M. Didihkan selama 3 menit. Dinginkan, tambahkan 1 g kalium iodida P, dan titrasi segera dengan natrium tiosulfat 0,01 M LV, menggunakan 0,25 mL amilum LP sebagai indikator. Lakukan titrasi menggunakan 20,0 mL blangko dan catat perbedaan volume natrium tiosulfat yang diperlukan.

    Persyaratan Untuk penutup Tipe I perbedaan antara volume titrasi tidak lebih dari 3,0 mL dan untuk penutup Tipe II tidak lebih dari 7,0 mL.

 

    Logam Berat

    Prosedur Lakukan pengujian seperti tertera pada Metode I dalam Logam Berat <371> Siapkan larutan uji menggunakan 10,0 mL Larutan S.

    Persyaratan Larutan S mengandung logam berat tidak lebih dari 2 bpj dihitung sebagai Pb.

 

    Zink terekstraksi

    Larutan Uji Pipet 10 mL Larutan S ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan asam hidroklorida 0,1 N sampai tanda. Siapkan blangko uji dengan cara yang sama menggunakan Blangko untuk Larutan S.

    Larutan Baku Larutkan zink sulfat P dalam asam hidroklorida 0,1 N hingga kadar zink lebih kurang10 bpj.

    Larutan Pembanding Siapkan tidak kurang dari 3 larutan pembanding dengan mengencerkan Larutan Baku dalam asam hidroklorida 0,1 N. Kadar zink dalam Larutan Pembanding berada dalam rentang batas yang diperkirakan dari Larutan Uji.

    Prosedur Gunakan spektrofotometer serapan atom seperti pada Spektrofotometri dan Hamburan Cahaya <1191> yang dilengkapi dengan lampu katode “hollow” zink dan nyala asetilen-udara. Prosedur alternatif yang dapat digunakan adalah analisis Inductively Couple Plasma (ICP) yang sudah divalidasi.

    Uji tiap Larutan Pembanding pada garis emisi zink 213,9 nm minimal 3 kali. Catat pembacaan secara terus menerus. Bilas peralatan dengan larutan blangko uji setiap kali uji, untuk memastikan pembacaan kembali ke nilai blangko awal. Buat kurva kalibrasi dari rata-rata angka pembacaan untuk setiap Larutan Pembanding. Catat serapan Larutan Uji. Tetapkan kadar zink dalam bpj dari Larutan Uji menggunakan kurva kalibrasi.

    Persyaratan Larutan S mengandung zink terekstraksi tidak lebih dari 5 bpj.

 

    Amonium

    Larutan Kalium Tetraiodomerkurat Alkalis Larutkan 11 g kalium iodida P dan 15 g raksa(II) iodida P dalam air hingga 100 mL. Segera sebelum digunakan, campur volume sama larutan ini dengan larutan natrium hidroksida 250 g per liter.

    Larutan Uji Encerkan  5 mL Larutan S dengan air sampai 14 mL. Basakan jika perlu dengan menambahkan natrium hidroksida 1 N dan encerkan dengan air sampai 15 mL. Tambahkan 0,3 mL Larutan Kalium Tetraiodomerkurat Alkalis kemudian tutup wadah.

    Larutan Baku Buat larutan amonium klorida P dalam air hingga kadar NH4 1 bpj. Campur 10 mL larutan 1 bpj amonium klorida dengan 5 mL air dan 0,3 mL Larutan Kalium Tetraiodomerkurat alkalis kemudian tutup wadah.

    Persyaratan  Setelah 5 menit, warna kuning dari Larutan Uji tidak lebih gelap dari Larutan Baku Amonium (tidak lebih dari 2 bpj NH4 dalam Larutan S).

 

    Sulfida mudah menguap

    Prosedur Masukkan penutup jika perlu dipotong-potong, dengan luas area permukaan total 20±2 cm2 ke dalam labu 100 mL dan tambahkan 50 mL larutan asam sitrat P 2%. Dalam waktu dan cara yang sama siapkan larutan pembanding dalam labu 100-mL terpisah dengan melarutkan 0,154 mg natrium sulfida P dalam 50 mL larutan asam sitrat P 2%. Letakkan sepotong kertas timbal(II) asetat P di atas mulut tiap labu dan pertahankan kertas dalam posisi tersebut dengan meletakkan botol timbang yang dibalik di atasnya. Panaskan labu dalam otoklaf pada suhu 121±2º selama 30 menit.

    Persyaratan Bercak hitam pada kertas yang dihasilkan oleh Larutan S tidak lebih intensif dari pembanding.

 

    Uji Fungsi

    Perlakuan sampel seperti pada penyiapan Larutan S dan udara kering sebaiknya digunakan untuk Uji Fungsi dari Daya Tembus, Fragmentasi dan kapasitas menutup sendiri (Self-Sealing). Uji Fungsi dilakukan pada penutup yang akan ditusuk dengan jarum hipodermik. Uji kapasitas“Self-Sealing”, diperlukan hanya untuk penutup wadah sediaan dosis ganda. Jarum yang dikhususkan untuk setiap uji adalah jarum hipodermik panjang diberi pelincir, dengan sudut kemiringan  12±2º.

 

    Daya Tembus

    Prosedur Isi 10 vial yang sesuai dengan sejumlah air dengan volume tertentu, pasang penutup yang diuji, dan perkuat dengan tutup luar. Gunakan jarum hipodermik baru untuk setiap penutup, tusuk penutup dengan jarum tegak lurus ke permukaan.

    Persyaratan Kekuatan untuk menusuk tidak lebih dari 10 N (1 kgf) untuk setiap tutup, tetapkan dengan ketelitian ±0,25 N (25 gf).

 

    Fragmentasi

    Penutup untuk Sediaan Cair Isi 12 vial bersih dengan sejumlah air dengan volume 4 mL kurang dari volume nominal. Pasang penutup yang diuji, dan perkuat dengan tutup luar, biarkan selama 16 jam.

    Penutup untuk Sediaan Kering Pasang penutup yang diuji pada 12 vial bersih dan perkuat dengan tutup luar.

    Prosedur Gunakan jarum hipodermik pada siring bersih, suntikkan ke dalam tiap vial 1 mL air sambil memindahkan 1 mL udara. Ulangi prosedur ini sebanyak 4 kali untuk tiap penutup, setiap penusukkan dilakukan pada tempat yang berbeda. Gunakan jarum baru untuk tiap penutup, pastikan tidak ada yang tumpul selama uji. Saring volume total yang ada dalam semua vial, melalui satu filter dengan porositas tidak lebih dari 0,5 µm. Hitung fragmen (kepingan) karet di permukaan filter yang dapat dilihat oleh mata.

    Persyaratan Tidak boleh terlihat lebih dari 5 fragmen. Batasan ini berdasarkan asumsi bahwa fragmen dengan diameter >50 µm akan terlihat oleh mata. Jika timbul keraguan atau perbedaan maka partikel diuji secara mikroskopis untuk memverifikasi sifat dan ukurannya.

 

    Kapasitas Menutup Sendiri (Self-Sealing)

    Prosedur Isi 10 vial dengan air hingga volume nominal. Pasang penutup yang akan diuji, dan perkuat dengan tutup luar. Gunakan jarum hipodermik baru untuk tiap penutup, tusuk tiap penutup masing-masing 10 kali, setiap penusukkan dilakukan pada tempat yang berbeda. Rendam 10 vial tersebut dalam larutan biru metilen P 0,1%, dan kurangi tekanan luar sampai 27 kPa selama 10 menit. Kembalikan pada tekanan atmosfer, dan biarkan vial terendam selama 30 menit. Bilas bagian luar vial.

    Persyaratan Tidak satupun vial mengandung sisa larutan biru.