Ramipril

(2S,3aS,6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-karboksi-3-fenilpropil]alanil]oktahidrosiklopenta[b]pirol-2-asam karboksilat,1-etilester  [87333-19-5]

C₂₃H₃₂N₂O₅                                                                         BM 416,5

Ramipril mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₂₃H₃₂N₂O₅, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Pemerian Serbuk hablur putih atau hampir putih.

Kelarutan Agak sukar larut dalam air; mudah larut dalam metanol.

Baku pembanding Ramipril BPFI; tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya dan dalam lemari pendingin. Senyawa sejenis A Ramipril BPFI. Senyawa sejenis B Ramipril BPFI. Senyawa sejenis C Ramipril BPFI. Senyawa sejenis D Ramipril BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang telah dikeringkan dan didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Ramipril BPFI.

Rotasi jenis <1081> Antara +32,0º dan +38,0º dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan; lakukan penetapan menggunakan 10 mg per mL larutan zat dalam metanol asam hidroklorida 0,1 M pada suhu 20º.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,2%; lakukan pengeringan dengan tekanan 5 mmHg pada 60° selama 6 jam menggunakan 1 g zat.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan penetapan menggunakan 1,0 g zat.

Paladium Tidak lebih dari 20 bpj. Lakukan penetapan secara Spektrofotometri serapan seperti tertera pada Spektrofotometri dan Hamburan cahaya <1191>.

    Pengencer Buat campuran asam nitrat P-air (3:997).

    Larutan blangko Timbang lebih kurang 150 mg magnesium nitrat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan Pengencer sampai tanda.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama lebih kurang 50 mg logam paladium, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL. Tambahkan 9 mL asam hidroklorida P dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Larutan baku Encerkan Larutan baku persediaan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga diperoleh larutan dengan kadar 0,02; 0,03 dan 0,05 µg per mL.

    Larutan uji Timbang lebih kurang 200 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dan encerkan dengan Pengencer  sampai tanda.

    Prosedur Tetapkan sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji, pada emisi paladium 247,6 nm, menggunakan spektrofotometri serapan seperti tertera pada Spektrofotometri dan Hamburan cahaya <1191>. Spektrofotometer dilengkapi dengan lampu “hollow” katoda paladium. Gunakan Larutan blangko.

Buat kurva serapan Larutan baku terhadap kadar dalam µg per mL. Dari kurva yang diperoleh tetapkan kadar paladium, C_p dalam µg per mL. Hitung persentase paladium dalam zat dengan rumus:

C_R adalah kadar ramipril dalam mg per mL Larutan uji.

Cemaran organik Masing-masing senyawa sejenis tidak lebih dari 0,5%; cemaran lain tidak lebih dari 0,1%; total cemaran tidak lebih dari 1,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Timbang lebih kurang 2 g natrium perklorat P, larutkan dalam campuran 0,5 mL trietilamin P dan 800 mL air; atur pH hingga 3,6±0,1 dengan penambahan asam fosfat P. Tambahkan 200 mL asetonitril P.

    Larutan B Timbang lebih kurang 2 g natrium perklorat P, larutkan dalam campuran 0,5 mL trietilamin P dan 300 mL air; atur pH hingga 2,6±0,1 dengan penambahan asam fosfat P. Tambahkan 700 mL asetonitril P.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Ramipril BPFI, larutkan dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Larutan B hingga kadar lebih kurang 5 µg per mL.

    Larutan resolusi Timbang saksama sejumlah Ramipril BPFI, Senyawa Sejenis A Ramipril BPFI, Senyawa Sejenis B Ramipril BPFI, Senyawa Sejenis C Ramipril BPFI dan Senyawa Sejenis D Ramipril BPFI, larutkan dan encerkan dengan Larutan B hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 25 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 25-mL, larutkan dan encerkan dengan Larutan A sampai tanda. [Catatan Larutan uji dipertahankan dalam keadaan dingin sampai saat disuntikkan].

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 210 nm dan kolom 4,0 mm x 25 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 µm. Pertahankan suhu kolom pada 65°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

[Catatan   Jika perlu, atur perbandingan (75:25) untuk memperoleh eluasi ramipril antara 16 dan 19 menit setelah penyuntikan Larutan baku].

Lakukan kromatografi terhadap Larutan resolusi dan rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A ramipril dan puncak ramipril tidak kurang dari 3,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan uji dan rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi ramipril antara 16 dan 19 menit; faktor ikutan puncak ramipril antara 0,8 dan 2,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku dan rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. [Catatan  Waktu retensi relatif senyawa sejenis A ramipril, ramipril, senyawa sejenis B ramipril, senyawa sejenis C ramipril dan senyawa sejenis D ramipril berturut-turut lebih kurang 0,8; 1,0; 1,3;1,5; dan 1,6].

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak ramipril dalam Larutan baku dan semua respons puncak yang diperoleh dari Larutan uji. Hitung persentase masing-masing senyawa sejenis dan cemaran yang tidak diketahui dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dalam Larutan uji; r_S adalah respons puncak ramipril dalam Larutan baku; Cs adalah kadar Ramipril BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar ramipril dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; F adalah faktor respons relatif untuk senyawa sejenis; 2,4 untuk senyawa sejenis C ramipril dan 1,0 untuk cemaran lainnya.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan natrium dodesil sulfat     Buat larutan natrium dodesil sulfat 0,1%, atur pH hingga 2,4±0,1 dengan penambahan asam fosfat P, saring dan awaudarakan.

    Fase gerak Buat campuran Larutan natrium dodesil sulfat-asetonitril P (55:45). Atur pH hingga 2,75±0,1 dengan penambahan asam fosfat P, saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan baku Timbang saksama sejumlah Ramipril BPFI, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Ramipril BPFI dan Senyawa Sejenis A Ramipril BPFI, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,2 mg per mL dan 0,01 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 100 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL. Larutkan dengan 10 mL asetonitril P. Encerkan dengan Fase gerak sampai tanda. Pipet 10 mL larutan ini ke dalam labu tentukur 50-mL, encerkan dengan Fase gerak sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 210 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1, laju alir lebih kurang 1,8 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi,  R, antara puncak ramipril dan puncak senyawa sejenis A ramipril tidak kurang dari 2,0; efisiensi kolom ditentukan dari puncak ramipril tidak kurang dari 4000 lempeng teoritis dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak. Hitung jumlah dalam mg ramipril, C₂₃H₃₂N₂O₅, dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak Larutan uji dan Larutan baku; C adalah kadar Ramipril BPFI dalam mg per mL Larutan baku.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat.