Valganciclovir Hydrochloride

_L-Valin, 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi]-3-hidroksipropil ester, monohidroklorida [175865-59-5]

C₁₄H₂₂N₆O₅.HCl                                         BM 390,82

Valgansiklovir hidroklorida mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₁₄H₂₂N₆O₅.HCl, dihitung terhadap zat anhidrat bebas pelarut.

Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan Sangat mudah larut dalam 2-propanol, dalam etanol; sukar larut dalam heksan, praktis tidak larut dalam aseton dan etil asetat.

Baku pembanding Valgansiklovir Hidroklorida BPFI; bersifat higroskopis. Simpan dalam wadah tertutup rapat, dalam lemari pendingin. D-Valgansiklovir BPFI. Metoksimetilguanin BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Valgansiklovir Hidroklorida BPFI.

B. Spektrum serapan ultraviolet larutan (10 µg per mL) dalam metanol P menunjukkan maksimum hanya pada panjang gelombang yang sama seperti pada Valgansiklovir Hidroklorida BPFI.

C.  Larutan dalam air (1 dalam 20) menunjukkan reaksi Klorida seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291>.

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 8,0%; lakukan penetapan menggunakan 100 mg zat.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,10%; lakukan penetapan menggunakan 1 g zat.

Logam berat <371> Metode I Tidak lebih dari 20 bpj.

Isopropil alkohol Tidak lebih dari 1,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku internal Pipet 100 mL 1,4-dioksan P ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan dimetilformamida P sampai tanda.

    Larutan baku persediaan Pipet 1 mL isopropil alkohol P dan 0,1 mL toluena P ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan dimetilformamida P sampai tanda. [Catatan toluena P digunakan untuk memverifikasi kesesuaian sistem.]

    Larutan baku Pipet 2 mL Larutan baku internal ke dalam vial, tambahkan 100 mL Larutan baku persediaan.

    Larutan kesesuaian sistem Gunakan Larutan baku.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 90 mg sampai 100 mg valgansiklovir hidroklorida, masukkan ke dalam vial. Pipet 2 mL Larutan baku internal masukkan ke dalam vial.

    Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom kapiler leburan silika 0,53 mm x 30 m berisi fase diam G43 dengan ketebalan 3,0 µm. Gunakan gas helium P sebagai gas pembawa dengan laju alir 10,5 mL per menit, dengan perbandingan split 1:15. Pertahankan suhu kolom pada 40° selama 10 menit, kemudian naikkan suhu 25° per menit sampai 240°. [Catatan Pertahankan suhu kolom pada 240° selama 15 menit sebelum penyuntikan berikutnya]. Suhu injektor dan detektor berturut-turut 250° dan 300°. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara 1,4-dioksan P dan toluena P tidak kurang dari 8; efisiensi kolom puncak 1,4-dioksan P tidak kurang dari 6000 lempeng teoritis; simpangan baku relatif dari respon isopropil alkohol P pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 15%.

   Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 0,5 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase isopropil alkohol dengan rumus:

V adalah volume dalam mL Larutan uji; C adalah kadar isopropil alkohol dalam mg per mL Larutan baku; W adalah bobot zat yang digunakan dalam mg; R_U dan R_S berturut-turut adalah perbandingan respons puncak isopropil alkohol terhadap baku internal dari Larutan uji dan Larutan baku.

Perbandingan diastereomer Antara (45:55) dan (55:45). Lakukan seperti tertera pada Uji 1 Cemaran organik. Hitung persentase valgansiklovir (R dan S ?-valin ester) dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_A dan r_B berturut-turut adalah respons puncak valgansiklovir (R dan S ?-valin ester) .

Kemurnian enansiomer valgansiklovir Tidak kurang dari 97,0%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Larutkan lebih kurang 16,2 g asam perklorat P dalam 1000 mL air. Saring melalui penyaring dengan porositas 0,5 ?m atau lebih halus, awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem Masukkan lebih kurang 5 mg Valgansiklovir Hidroklorida BPFI dan 0,5 mg D-valgansiklovir BPFI ke dalam labu tentukur 25-mL, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida P 0,001 N sampai tanda.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 10 mg valgansiklovir hidroklorida, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida P 0,001 N sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,0 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L66. Laju alir lebih kurang 0,8 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak kedua pasangan D-valin ester dan puncak pertama pasangan valgansiklovir tidak kurang dari 3,5; efisiensi kolom yang ditentukan dari puncak kedua valgansiklovir tidak kurang dari 1800 lempeng teoritis.

     Prosedur Suntikkan lebih kurang  20 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase kemurnian enansiomer dengan rumus:

r_S adalah jumlah respons puncak valgansiklovir (R dan S ?-valin ester); r_IM adalah jumlah respons puncak kemurnian enansiomer (R dan S ?-valin ester).

Cemaran organik

    Prosedur 1

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Gunakan Larutan fosfat amonia monobasa 0,1 M, seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan B Gunakan metanol P.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem dan Larutan uji Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1. Pertahankan suhu kolom pada 25°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. [Catatan biarkan kolom mencapai kesetimbangan dimulai dengan fase gerak minimal 15 menit diantara waktu penyuntikan.] Kromatograf diprogram sebagai berikut :

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak pertama valgansiklovir dan puncak metoksimetilguanin tidak kurang dari 1,0; resolusi, R, antara dua puncak valgansiklovir (R dan S ?-valin ester) tidak kurang dari 3,0; efisiensi kolom yang ditentukan dari puncak kedua valgansiklovir tidak kurang dari 8000 lempeng teoritis; faktor ikutan  puncak kedua valgansiklovir tidak lebih dari 1,4. Waktu retensi relatif masing-masing cemaran seperti tertera pada Tabel. [Catatan Waktu retensi puncak kedua valgansiklovir berkisar antara 5 dan 8,5 menit.]

     Prosedur Suntikkan lebih kurang 20 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran; F_i adalah faktor respon relatif seperti tertera pada Tabel. 

    Prosedur 2

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Encerkan lebih kurang 2,5 mL trietilamin P dalam 1000 mL air. Atur pH hingga 3,0±0,05 dengan penambahan asam trifluoroasetat P. Saring melalui penyaring dengan porositas 0,45 ?m, awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan B Gunakan metanol P.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem dan Larutan uji Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L11. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. [Catatan biarkan kolom mencapai kesetimbangan dimulai dengan fase gerak minimal 15 menit diantara waktu penyuntikan.] Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara dua puncak valgansiklovir (R dan S ?-valin ester) tidak kurang dari 1,3; efisiensi kolom yang ditentukan dari puncak kedua valgansiklovir tidak kurang dari 8000 lempeng teoritis; faktor ikutan puncak kedua valgansiklovir tidak lebih dari 1,2. [Catatan Waktu retensi puncak kedua valgansiklovir berkisar antara 6 dan 9 menit.]

    Prosedur Suntikkan lebih kurang 20 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase cemaran gansiklovir mono-N-metil valinat dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_i adalah jumlah respons puncak cemaran gansiklovir mono-N-metil valinat (diastereomer); F_i adalah faktor respon relatif seperti tertera pada Tabel. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti tertera pada Tabel.

 Tabel

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan fosfat amonia monobasa 0,10 M Timbang 11,5 g Fosfat amonia monobasa P, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai. Larutkan dan encerkan dengan lebih kurang 900 mL air. Atur pH hingga 2,8±0,2 dengan penambahan asam fosfat P 85%. Encerkan dengan air hingga 1000 mL.

    Fase gerak Campuran Larutan fosfat amonia monobasa 0,10 M-metanol P (92:8). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem Masukkan lebih kurang 10 mg Valgansiklovir Hidroklorida BPFI dan 0,5 mg Metoksimetilguanin BPFI ke dalam labu tentukur 50-mL, larutkan dan encerkan dengan asam hidroklorida 0,001 N sampai tanda.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Valgansiklovir Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan secara kuantitatif, jika perlu bertahap dengan asam hidroklorida 0,001 N hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan secara kuantitatif, jika perlu bertahap dengan asam hidroklorida 0,001 N hingga kadar lebih kurang 0,2 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1. Pertahankan suhu kolom pada 25°. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak pertama valgansiklovir dan puncak metoksimetilguanin tidak kurang dari 1,0; resolusi, R, antara dua puncak valgansiklovir (R dan S ?-valin ester) tidak kurang dari 3,0; efisiensi kolom yang ditentukan dari puncak kedua valgansiklovir tidak kurang dari 8000 lempeng teoritis; faktor ikutan  puncak kedua valgansiklovir tidak lebih dari 1,4. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif dari faktor koreksi (C_F) pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,0%. [Catatan C_F  dihitung seperti pada Prosedur.]

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase bentuk anhidrat bebas pelarut, C₁₄H₂₂N₆O₅.HCl dalam zat yang digunakan dengan rumus:

r_U adalah respons puncak (jumlah 2 puncak diastereomer valgansiklovir) dari Larutan uji; W_u adalah bobot valgansiklovir hidroklorida dalam mg  Larutan uji; C_F adalah faktor koreksi.

Hitung faktor koreksi dengan rumus:

W_s adalah bobot Valgansiklovir Hidroklorida BPFI dalam mg Larutan baku; R_S adalah respons puncak (jumlah 2 puncak diastereomer valgansiklovir) Larutan baku.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat. Simpan pada suhu 25º, masih diperbolehkan antara 15º dan 30º.