Donepezil Hydrochloride

(±)-2-[(1-benzil-4-piperidil)metil]- 5,6-dimetoksi-1-indanon hidroklorida [120011-70-3]

Monohidrat [884740-09-4]

C₂₄H₂₉NO_3.HCl                                               BM 415,95

C₂₄H₂₉NO_3.HCl_.H₂O                                       BM 433,97

Donepezil hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₂₄H₂₉NO_3.HCl, dihitung terhadap zat anhidrat.

PemerianSerbuk, hablur putih. Beberapa bentuk polimorfis bersifat sangat higroskopis.

KelarutanLarut dalam air dan dalam asam asetat glasial; mudah larut dalam kloroform; sukar larut dalam etanol dan dalam asetonitril; praktis tidak larut dalam etil asetat dan dalam n-heksan.

Baku pembanding Donepezil HidrokloridaBPFI;tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya. Senyawa Sejenis A DonepezilBPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Donepezil HidrokloridaBPFI. [Catatan Jika spektrum yang berasal dari zat padat menunjukkan perbedaan, larutkan zat dan Donepezil HidrokloridaBPFI secara terpisah dalam diklorometan P, uapkan hingga kering dan gunakan residu untuk penetapan.]

B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

C. Larutan menunjukkan reaksi Klorida seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291>. Lakukan penetapan menggunakan larutan10 mg per mL.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%.

Logam berat <371>Metode IIITidak lebih dari20 bpj.

Air <1031>Metode Ia Tidak lebih dari 0,4% untuk bentuk anhidrat; tidak lebih dari 7,0% untuk bentuk L-anhidrat; tidak lebih dari 7,0% untuk bentuk monohidrat.

Cemaran organik

Prosedur 1

[Catatan Pada proses sintesa gunakan salah satu dari Prosedur 1 atau Prosedur 2. Prosedur 2 digunakan jika terdapat cemaran yang tertera pada Tabel 2].Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Fase gerak, Larutan kesesuaian sistem, Larutan uji, dan Sistem kromatografiLakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

Larutan baku Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFI, larutkan, dan encerkan dengan Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,8 µg per mL.

Sistem KromatografiLakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A donepezil dan donepezil tidak kurang dari 1,5.  Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. [Catatan Waktu retensi relatif seperti tertera pada Tabel 1].

ProsedurSuntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 mL) Larutan baku  dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji;r_S adalah respons puncak donepezil hidroklorida dari Larutan baku; C_S adalah kadar Donepezil HidrokloridaBPFI dalam mg per mL Larutan baku;C_U adalah kadar donepezil hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

    Prosedur 2

Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan A Masukkan 1 mL asam fosfat P ke dalam 1 L air. Atur pH hingga 6,6±0,1 dengan penambahantrietilamin P. Saring menggunakan penyaring dengan porositas 0,45 µm atau lebih kecil.

Larutan B Gunakan Asetonitril P.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Pengencer Campuran asetonitril P-air (25:75).

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFIdan Senyawa Sejenis A DonepezilBPFI, larutkan, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut 1 mg per mL dan 2 µg per mL.

Larutan sensitivitas Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFI, larutkan, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,5 µg per mL.

Larutan baku Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFI, larutkan, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 10 µg per mL. Jika perlu lakukan sonikasi untuk melarutkan.

Larutan uji Timbang saksama sejumlahzat, larutkan, dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,0 mg per mL. Jika perlu lakukan sonikasi untuk melarutkan.

Sistem Kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 286 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 50º. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antarapuncak donepezil dansenyawa sejenis A donepezil tidak kurang dari 2.0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan tidak lebih dari 1,5; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. Lakukan kromatografi terhadap Larutan sensitivitas, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: perbandingan “signal to noise” tidak kurang dari 10.

ProsedurSuntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 mL) Larutan baku  dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji;r_S adalah respons puncak donepezil hidroklorida dari Larutan baku; C_S adalah kadar Donepezil HidrokloridaBPFI dalam mg per mL Larutan baku;C_U adalah kadar donepezil hidroklorida dalam mg per mL Larutan ujiberdasarkan bobot yang ditimbang; F adalah faktor respons relatif sesuai dengan puncak cemaran. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

abaikan puncak kurang dari 0,03 %

Penetapan kadarLakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Dapar Larutan natrium1-dekana sulfonat P3,9 g per Ldalam air.

Fase gerak Campuran asetonitril P-Dapar (35:65). Atur pH hingga 1,8 dengan penambahan asam perklorat P, saring, dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFIdan Senyawa Sejenis A DonepezilBPFI, masukkan dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dengan metanol P 40% volume labu, encerkandengan air sampai tanda. Kadar Donepezil HidrokloridaBPFIdan Senyawa Sejenis A DonepezilBPFI berturut-turut 0,4 mg per mL dan 16 µg per mL.

Larutan baku Timbang saksama sejumlahDonepezil HidrokloridaBPFI, larutkan, dan encerkan dengan Fase gerak  hingga kadar lebih kurang 0,4 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlahzat, larutkan dan encerkan dengan Fase gerak  hingga kadar lebih kurang 0,4 mg per mL.

Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 271 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 15 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 35º. Laju alir lebih kurang 1,4 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak senyawa sejenis A donepezil dan donepezil tidak kurang dari 1,5.  Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

ProsedurSuntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 20 mL) Larutan baku  dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase donepezil hidroklorida, C₂₄H₂₉NO_3?HCl, dalam zat dengan rumus: 

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak donepezil hidroklorida dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Donepezil HidrokloridaBPFI dalam mg per mL Larutan baku;C_U adalah kadar donepezil hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup baik, pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Pada etiket harus dicantumkan bentuk L-anhidrat atau bentuk dehidrat. Jika pada uji cemaran organik yang digunakan selain Prosedur 1, pada etiket cantumkan prosedur yang sesuai.