Iohexol

N,N’-bis(2,3-dihidroksipropil)-5-[N-(2,3-dihidroksipropil)asetamido]-2,4,6-triiodoisoftalamida [66108-95-0]

C₁₉H₂₆I₃N₃O₉                                             BM 821,14

Ioheksol mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C₁₉H₂₆I₃N₃O₉, dihitung terhadap zat anhidrat.

Pemerian Serbuk; putih sampai hampir putih; dan tidak berbau.

Kelarutan Sangat larut dalam air dan dalam metanol; tidak larut atau praktis tidak larut dalam eter dan dalam kloroform.

Baku pembanding Ioheksol BPFI; tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, bersifat higroskopis. Senyawa Sejenis A Ioheksol BPFI; Senyawa Sejenis B Ioheksol BPFI. 

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Ioheksol BPFI.

    B. Waktu retensi dua puncak utama Larutan uji sesuai dengan Larutan kesesuaian sistem seperti yang diperoleh pada uji Cemaran organik.

Logam berat <371> Metode I Tidak lebih dari 20 bpj.

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 4,0%.

Senyawa ionik Setara dengan 0,01% senyawa ionik dihitung sebagai natrium klorida. [Catatan Bilas peralatan kaca 5 kali dengan air suling.]

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah natrium klorida P, larutkan, dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 2 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 1 g zat, masukkan ke dalam labu tentukur 50-mL, larutkan, dan encerkan dengan air sampai tanda.

    Prosedur Ukur konduktivitas Larutan baku dan Larutan uji.

Iodida bebas Tidak lebih dari 0,001%. Timbang saksama lebih kurang 5,0 g zat, larutkan dalam 20 mL air. Titrasi dengan perak nitrat 0,001 N LV, tetapkan titik akhir secara potensiometri. Hitung persentase iodida bebas dalam zat dengan rumus:

V adalah volume titran yang digunakan dalam mL Larutan uji; N adalah normalitas titran dalam mEq per mL; F adalah bobot iodida setara dengan 0,1269 mg per mEq; dan W adalah bobot zat dalam mg.

Cemaran organik Senyawa O-alkilasi tidak lebih dari 0,6%; masing-masing cemaran tidak lebih dari 0,1%; dan total cemaran tidak termasuk senyawa O-alkilasi tidak lebih dari 0,3%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Gunakan asetonitril P.

    Larutan B Gunakan air.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Ioheksol BPFI dan Senyawa Sejenis A Ioheksol BPFI, larutkan, dan encerkan dengan air hingga kadar berturut-turut lebih kurang 1,5 mg per mL dan 0,0075 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan, dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 1,5 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom berukuran 4,6 mm x 25 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara senyawa sejenis A ioheksol dan isomer ekso ioheksol (puncak kedua yang lebih besar dari ioheksol) tidak kurang dari 5,0. [Catatan Ioheksol memberikan dua puncak tidak terpisah karena adanya isomer ekso-endo. Puncak kecil pada ioheksol juga muncul di awal puncak utama. Puncak kecil ini memiliki waktu retensi relatif lebih kurang 1,2 menit lebih kecil dari puncak utama. Waktu retensi relatif untuk puncak senyawa sejenis A ioheksol, isomer endo ioheksol, isomer ekso ioheksol, dan senyawa O-alkilasi berturut-turut 0,85; 0,96; 1,0 dan 1,1 sampai 1,4.]

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume lebih kurang 10 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam  kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa O-alkilasi dan cemaran lain  dalam zat dengan rumus:

r_i  adalah respons puncak masing-masing cemaran; dan r_T adalah jumlah total respons puncak. [Catatan Abaikan respons puncak kurang dari atau sama dengan 0,03% respons puncak utama.]

2-Metoksietanol Tidak lebih dari 20 µg per g. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku internal Timbang saksama sejumlah butil alkohol sekunder P, larutkan, dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 0,01 mg per mL.

    Larutan baku persediaan Larutan metanol P  0,005 mg per mL dan masing-masing 0,01 mg per mL isopropil alkohol P, butil alkohol sekunder P, dan 2-metoksietanol P dalam Larutan baku internal.

    Larutan baku Masukkan lebih kurang 0,25 g Ioheksol BPFI dan 1,0 mL larutan baku persediaan ke dalam vial “headspace”, tutup vial dengan septum dan “crimp cap”.

    Larutan uji Masukkan lebih kurang 0,25 g zat dan 1,0 mL Larutan baku internal ke dalam vial “headspace”, tutup vial dengan septum dan “crimp cap”.

     Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan “headspace autosampler”, detektor ionisasi nyala dan kolom 0,53 mm x 30 m berisi bahan pengisi G16  dengan tebal lapisan 1 µm. Pertahankan suhu autosampler, jarum injektor, injektor, dan detektor berturut-turut pada 105°, (130°-140°), 150°, dan 200º. Pertahankan suhu kolom seperti tertera pada Tabel 1. Gunakan helium P sebagai gas pembawa dengan laju alir lebih kurang 11 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Tabel 1

    Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara metanol dan isopropil alkohol tidak kurang dari 1,0; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang untuk perbandingan 2-metoksietanol terhadap baku internal tidak lebih dari 10,0%. [Catatan Waktu retensi relatif metanol, isopropil alkohol, butil alkohol sekunder, dan 2-metoksietanol berturut-turut 0,5; 0,6; 1,0 dan 1,9.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1,0 mL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak  utama. Hitung jumlah 2-metoksietanol, dalam zat dengan rumus:

R_U dan R_S berturut-turut adalah perbandingan respons puncak 2-metoksietanol terhadap baku internal dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar 2-metoksietanol dalam µg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar ioheksol dalam g per mL Larutan uji.

3-Kloropropan-1,2-diol Tidak lebih dari 0,0025%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah 3-Kloropropan-1,2-diol, larutkan, dan encerkan dengan etil asetat P hingga kadar lebih kurang 25 µg per mL.

    Larutan uji Masukkan 1 g zat ke dalam corong pisah. Larutkan dalam 1 mL air. Ekstraksi 4 kali masing-masing dengan 2 mL etil asetat P dan kumpulkan ekstrak. Keringkan kumpulan ekstrak dengan natrium sulfat anhidrat P. Saring dan bilas kertas saring dengan sejumlah kecil etil asetat P. Kumpulkan bilasan dengan filtrat dan pekatkan filtrat hingga volume 0,7 mL, gunakan tangas air hangat dan aliran nitrogen. Encerkan dengan etil asetat P hingga 2 mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom kapiler 0,32 mm x 30 m berisi bahan pengisi G46 dengan tebal lapisan 1 µm. Pertahankan suhu injektor dan detektor berturut-turut pada 230° dan 250º. Pertahankan suhu kolom seperti tertera pada Tabel 2. Gunakan helium P sebagai gas pembawa dan laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Tabel 2

    Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 10,0%. [Catatan Waktu retensi puncak 3-kloropropan-1,2-diol lebih kurang 8 menit.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 2,0 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak utama: respons puncak utama Larutan uji tidak lebih besar dari respons puncak utama Larutan baku.

Amin aromatik bebas Tidak lebih dari 0,05%.

    Larutan A Timbang sejumlah N-(1-naftil) etilendiamin dihidroklorida P, larutkan dan encerkan dengan campuran propilen glikol P-air (70:30) hingga kadar lebih kurang 3 mg per mL.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis B Ioheksol BPFI, larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 10 µg per mL.

    Larutan baku Pipet 5 mL air dan 10,0 mL Larutan baku persediaan ke dalam labu tentukur 25-mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang  200 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 25-mL, tambahkan 15 mL air, larutkan.

    Blangko Masukkan 15 mL air ke dalam labu tentukur 25-mL.

    Prosedur Gunakan Larutan baku, Larutan uji, dan Blangko [Catatan Dalam melakukan tahap ini, simpan masing-masing labu dalam air es dan terlindung cahaya sampai semua pereaksi ditambahkan.] Masukkan masing-masing labu ke dalam tangas es selama 5 menit. Ke dalam masing-masing labu tambahkan 1,5 mL asam hidroklorida 6 N, aduk, dan 1,0 mL larutan natrium nitrit P 20 mg per mL, dan diamkan dalam tangas es selama 4 menit. Angkat labu, tambahkan 1,0 mL larutan asam sulfamat P 40 mg per mL, goyang hingga tidak terbentuk gas. [Catatan Kemungkinan terjadi tekanan.] Tambahkan 1,0 mL Larutan A, encerkan dengan air sampai tanda, dan diamkan selama 5 menit. Ukur serapan Larutan baku dan Larutan uji terhadap Blangko pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 495 nm menggunakan sel 5-cm: serapan Larutan uji tidak lebih besar dari Larutan baku.

Warna larutan

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan, dan encerkan dengan air hingga kadar lebih kurang 647,2 mg per mL. Saring dengan penyaring membran dengan porositas 0,22 µm.

    Prosedur Ukur serapan Larutan uji pada panjang gelombang lebih kurang 400 nm, 420 nm, dan 450 nm, gunakan air sebagai blangko, menggunakan sel 1-cm

    Kriteria keberterimaan Seperti tertera pada Tabel 3.

Tabel 3

Penetapan kadar   Timbang saksama  lebih kurang 500 mg ioheksol, masukkan ke dalam labu Erlenmeyer bersumbat 125-mL, tambahkan 25 mL natrium hidroksida 1,25 N dan 500 mg serbuk zink, sambungkan labu Erlenmeyer dengan kondensor refluks, dan refluks selama 1 jam. Dinginkan labu hingga suhu ruang, bilas kondensor dengan 20 mL air, lepaskan labu Erlenmeyer dari kondensor, dan saring campuran. Bilas labu dan penyaring dengan sedikit air, tambahkan bilasan ke dalam filtrat. Tambahkan 5 mL asam asetat glasial P. Titrasi dengan perak nitrat 0,1 N LV, tentukan titik akhir secara potensiometri. Hitung persentase ioheksol, C₁₉H₂₆I₃N₃O₉, dalam zat dengan rumus:

 V adalah volume titran yang digunakan dalam mL Larutan uji; N adalah normalitas titran dalam mEq per mL; F adalah bobot ioheksol setara 273,7 mg per mEq; dan W adalah bobot zat dalam mg.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup baik, terlindung cahaya, pada suhu ruang.