Paclitaxel

(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-Dodekahidro-4,6,9,11,12,12b-heksahidroksi-4a,8,13,13-tetrametil-7,11-metano-5H-siklodeka[3,4]-benz[1,2-b]okset-5-on 6,12b-diasetat, 12-benzoat, 9 ester dengan (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserin [33069-62-4]

C₄₇H₅₁NO₁₄                                                 BM 853,91

Paklitaksel mengandung tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₄₇H₅₁NO₁₄, dihitung terhadap zat anhidrat bebas pelarut.

[Perhatian Paklitaksel berpotensi sitotoksik. Lakukan dengan sangat hati-hati untuk mencegah terhirupnya partikel dan kontak dengan kulit.]

Pemerian Serbuk putih sampai hampir putih.

Kelarutan Tidak larut dalam air; mudah larut dalam etanol.

Baku pembanding Paklitaksel BPFI; tidak boleh dikeringkan sebelum digunakan, simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, pada tempat kering, dalam lemari pendingin. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik. Penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi, simpan larutan dalam lemari pendingin dan gunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku. Senyawa Sejenis A Paklitaksel BPFI. Senyawa Sejenis B Paklitaksel BPFI. Campuran Cemaran Paklitaksel BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Paklitaksel BPFI.

    B. Waktu retensi puncak utama pada kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.

Rotasi jenis <1081> Antara -49,0º dan -55,0º. Lakukan penetapan menggunakan 10 mg per mL zat anhidrat bebas pelarut dalam metanol P, pada suhu 20°.

Batas mikroba <51> Angka lempeng total tidak lebih dari 100 koloni per g. Uji terhadap Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella sp, dan Pseudomonas aeruginosa memberikan hasil negatif.

Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 0,4 unit Endotoksin FI per mg paklitaksel.

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 4,0%.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,2%.

Logam berat <371> Metode III Tidak lebih dari 0,002%.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Prosedur 1 (Untuk bahan yang diisolasi dari bahan alam) Jika bahan memenuhi prosedur ini, pada penandaan tertera memenuhi Prosedur 1 Cemaran organik.

    Pengencer Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan A Gunakan asetonitril P. Saring dan awaudarakan.

    Larutan B Gunakan air. Saring dan awaudarakan.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis A Paklitaksel BPFI dan Senyawa Sejenis B Paklitaksel BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar masing-masing lebih kurang 10 µg per mL. Pipet 5 mL larutan ke dalam labu tentukur 50-mL, encerkan dengan Pengencer sampai tanda.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Paklitaksel BPFI, larutkan dalam Pengencer, dengan disonikasi dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 5 µg per mL.

    Larutan uji Gunakan Larutan uji pada Penetapan kadar.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 227 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm yang berisi bahan pengisi L43 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 2,6 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 30°. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

 Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi relatif untuk senyawa sejenis A paklitaksel dan senyawa sejenis B paklitaksel berturut-turut adalah 0,78 dan 0,86; resolusi, R, puncak antara senyawa sejenis A paklitaksel dan senyawa sejenis B paklitaksel tidak kurang dari 1,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Waktu retensi relatif untuk paklitaksel diperoleh dari Larutan uji.]

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume lebih kurang 15 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_U adalah respons puncak paklitaksel dari Larutan uji; F adalah faktor respons relatif untuk masing-masing cemaran. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti tertera pada Tabel 1.

Tabel 1

¹ Resolusi mungkin tidak lengkap untuk puncak ini, tergantung jumlah relatif; jumlah a₁ dan a₂ tidak lebih dari 0,5%

² Resolusi mungkin tidak lengkap untuk puncak ini, tergantung jumlah relatif; jumlah b₁ dan b₂ tidak lebih dari 0,5%

³ Nama kimia untuk senyawa sejenis, analog benzil: Bakkatin III 13-ester dengan (2R,3S)-2-hidroksi-3-fenil-3-(2-fenilasetilamino)asam propanoat

[Catatan Jika ditemukan cemaran lain selain cemaran sejenis paklitaksel pada tabel 1, batas cemaran tidak lebih dari 0,1% dan total cemaran tidak lebih dari 2,0%.]

    Prosedur 2 (Untuk bahan yang diproduksi secara semisintetik) Jika bahan memenuhi prosedur ini, pada penandaan tertera memenuhi Prosedur 2 Cemaran organik.

    Pengencer Gunakan asetonitril P.

    Larutan A Campuran air-asetonitril P (3:2). Saring dan awaudarakan.

    Larutan B Gunakan asetonitril P, saring dan awaudarakan.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Paklitaksel BPFI dan Senyawa Sejenis B Paklitaksel BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar berturut-turut lebih kurang 0,96 mg per mL dan 0,008 mg per mL. Kocok dan sonikasi jika perlu.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 10 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL, larutkan dan encerkan dengan Pengencer sampai tanda, kocok dan jika perlu sonikasi.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 227 nm dan kolom 4,6 mm × 15 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 ?m. Laju alir lebih kurang 1,2 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 35°. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: waktu retensi relatif untuk senyawa sejenis B paklitaksel dan paklitaksel berturut-turut adalah 0,94 dan 1,0; resolusi, R, puncak antara senyawa sejenis B paklitaksel dan paklitaksel tidak kurang dari 1,2; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 15 µL) Pengencer dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Abaikan puncak yang dihasilkan Pengencer. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah jumlah puncak dari Larutan uji; F adalah faktor respons relatif untuk masing-masing cemaran. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti tertera pada Tabel 2.

Tabel 2

¹ Resolusi mungkin tidak lengkap untuk puncak ini, tergantung jumlah relatif; jumlah x₁, x₂ dan x₃ tidak lebih dari 0,4%.

[Catatan Jika ditemukan cemaran lain selain cemaran sejenis paklitaksel pada tabel 2, batas cemaran tidak lebih dari 0,1% dan total cemaran tidak lebih dari 2,0%.]

    Prosedur 3 (Untuk bahan yang diproduksi secara proses fermentasi sel tumbuhan) Jika bahan memenuhi prosedur ini, pada penandaan tertera memenuhi Prosedur 3 Cemaran organik.

    Larutan A Campuran air-asetonitril P (3:2). Saring dan awaudarakan.

    Larutan B Gunakan asetonitril P, saring dan awaudarakan.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Campuran Cemaran Paklitaksel BPFI, larutkan dan encerkan dengan asetonitril P hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL. Sonikasi jika perlu.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Paklitaksel BPFI, larutkan dan encerkan dengan asetonitril P hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL. Sonikasi jika perlu.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 10 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL. Larutkan dan encerkan dengan asetonitril P sampai tanda, jika perlu sonikasi.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 227 nm dan kolom 4,6 mm × 15 cm yang berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 3 ?m. Laju alir lebih kurang 1,2 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, puncak antara paklitaksel dan analog benzil tidak kurang dari 1,8. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Untuk tujuan identifikasi puncak, waktu retensi relatif diukur terhadap paklitaksel seperti tertera pada Tabel 3.]

    Prosedur Suntikkan lebih kurang 12 µL Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_U adalah jumlah total puncak dari Larutan uji. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas seperti tertera pada Tabel 3.

Tabel 3

[Catatan Jika ditemukan cemaran lain selain cemaran sejenis paklitaksel pada tabel 3, batas cemaran tidak lebih dari 0,1% dan total cemaran tidak lebih dari 2,0%.]

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Campuran metanol P-asam asetat P (200:1).

    Fase gerak Campuran air- asetonitril P (11:9). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Paklitaksel BPFI, larutkan dalam Pengencer, sonikasi jika perlu dan encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 10 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 10-mL. Larutkan dalam Pengencer, sonikasi jika perlu dan encerkan dengan Pengencer sampai tanda.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 227 nm dan kolom 4,6 mm × 25 cm yang berisi bahan pengisi L43 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada prosedur: faktor ikutan antara 0,7 dan 1,3; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 1,5%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase paklitaksel, C₄₇H₅₁NO₁₄, dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak dari Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Paklitaksel BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar paklitaksel dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya dan pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Pada etiket cantumkan proses yang digunakan untuk menghasilkan bahan dan memenuhi penetapan cemaran organik yang sesuai.