PROPELAN

[Perhatian Propelan hidrokarbon sangat mudah terbakar dan meledak. Perhatikan tindakan pengamanan; lakukan pengambilan cuplikan dan pekerjaan analitik dalam lemari asam berventilasi baik.]

Prosedur Umum Pengambilan Cuplikan

      Prosedur ini digunakan untuk pengambilan cuplikan propelan dalam bentuk gas pada suhu lebih kurang 25° dan disimpan dalam silinder bertekanan tinggi. Gunakan silinder cuplikan dari baja tahan karat, yang dilengkapi dengan katup baja tahan karat, berkapasitas tidak kurang dari 200mL dan daya tekanan 240 psi atau lebih. Keringkan silinder dengan katup terbuka pada suhu 110° selama 2 jam, dan hampakan silinder panas tersebut hingga tekanan kurang dari 1 mmHg. Tutup katup, dinginkan dan timbang. Sambungkan salah satu ujung unit pengisi secara ketat pada wadah propelan, sedangkan ujung lain disambungkan secara longgar pada silinder cuplikan. Buka wadah propelan hati-hati, dan biarkan propelan mengalir keluar unit pengisi melalui sambungan yang dapat dilonggarkan. Hindari pengaliran terlampau cepat yang mengakibatkan kelembaban membeku pada unit pengisi dan sambungan. Ketatkan sambungan silinder cuplikan dan buka katup hingga propelan mengalir ke dalam silinder yang telah dikosongkan. Lanjutkan pengambilan cuplikan hingga diperoleh jumlah cuplikan yang dibutuhkan, kemudian tutup katup wadah propelan, dan akhirnya tutup katup silinder cuplikan. [Perhatian Silinder cuplikan tidak boleh diisi berlebihan.] Timbang lagi silinder cuplikan yang sudah terisi dan hitung bobot cuplikan.

Suhu Didih Perkiraan

    Masukkan 100 mL cuplikan ke dalam tabung sentrifuga alas bulat yang sebelumnya telah ditara, dan berisi beberapa batu didih, kemudian timbang. Celupkan termometer ke dalam cairan, dan letakkan tabung di dalam media yang suhunya dipertahankan pada 32° di atas suhu didih perkiraan. Bila pembacaan suhu termometer sudah tetap, rekam sebagai suhu didih pembacaan termometer setelah 5% cuplikan terdestilasi. Simpan sisa cuplikan untuk penetapan Residu Suhu Didih Tinggi.

Residu Suhu Didih Tinggi, Metode I

    Biarkan 85 mL cuplikan seperti pada pengujian Suhu didih perkiraan, dan pindahkan tabung sentrifuga yang berisi 15 mL cuplikan yang tersisa dalam media yang suhunya dipertahankan pada 10° di atas suhu didih. Sesudah 30 menit, keluarkan tabung dari tangas air, keringkan bagian luar tabung dengan kertas pengering, dan timbang. Hitung bobot residu.

Residu Suhu Didih Tinggi, Metode II

    Buat kumparan pendingin dari pipa tembaga (diameter luar lebih kurang 6 mm x panjang 6,1 m) yang dipasangkan pada labu hampa udara bermantel. Celupkan kumparan pendingin ke dalam campuran es kering dan aseton di dalam labu hampa udara bermantel, dan hubungkan salah satu ujung tabung dengan silinder cuplikan propelan. Buka katup silinder cuplikan secara hati-hati, bilas kumparan pendingin dengan lebih kurang 50 mL propelan, dan buang bagian propelan cair tersebut. Lanjutkan pengaliran propelan cair dari kumparan pendingin, dan tampung dalam tabung sedimentasi kerucut    1000 mL yang sebelumnya sudah didinginkan, sampai tanda. Biarkan propelan menguap, menggunakan tangas air hangat yang suhunya dijaga tetap pada lebih kurang 40° untuk mengurangi waktu penguapan. Apabila semua cairan sudah menguap, bilas tabung sedimentasi berbentuk kerucut dua kali masing-masing dengan 50 mL pentana, dan kumpulkan bilasan dalam cawan penguap 150 mL yang sudah ditara. Masukkan 100 mL pelarut pentana ke dalam cawan penguap 150 mL kedua yang sudah ditara; letakkan kedua cawan penguap tersebut di atas tangas air, uapkan sampai kering, dan panaskan kedua cawan penguap dalam oven pada suhu 100° selama 60 menit. Dinginkan dalam desikator, dan timbang. Ulangi pemanasan setiap kali selama 15 menit hingga pada penimbangan berturutan perbedaan bobot sekitar 0,1 mg. Hitung bobot residu propelan, dari perbedaan bobot antara kedua cawan penguap tersebut.

Kandungan Air

      Lakukan seperti tertera pada Penetapan Kadar Air <1031>, dengan modifikasi sebagai berikut: (a) Sediakan labu titrasi sistem tertutup dengan sebuah lubang lubang yang dapat dilalui oleh pipa dispersi gas dengan porositas kasar untuk dispersi gas yang disambungkan pada silinder cuplikan; (b) Encerkan Pereaksi dengan metanol anhidrat P hingga tercapai faktor kesetaraan air antara 0,2 dan 1,0 mg per mL; diamkan larutan encer tersebut tidak kurang dari 16 jam sebelum pembakuan; (c) Dapatkan 100 g cuplikan seperti tertera pada prosedur Umum Pengambilan Cuplikan, dan masukkan cuplikan ke dalam labu titrasi melalui pipa dispersi gas dengan laju aliran lebih kurang 100 mL gas per menit; jika perlu panaskan silinder cuplikan hati-hati, untuk menjaga laju aliran ini.

Isi Minimum

      Aerosol topikal dan inhaler dosis terukur bertekanan memenuhi persyaratan aerosol seperti tertera pada Isi Minimum <861>.

JUMLAH TOTAL SEMPROTAN TIAP WADAH ATAU INHALER

      Lakukan pengujian ini untuk aerosol topikal dan inhaler dosis terukur, pada sat dan wadah yang sama untuk uji Keseragaman Kandungan Semprotan dan untuk Penetapan kadar. Tentukan jumlah total semprotan penghantaran dengan menghitung jumlah semprotan untuk persiapan, ditambah bagian yang digunakan untuk penentuan kandungan semprotan, dan lanjutkan penyemprotan sampai wadah atau inhaler kosong.

      Persyaratan dipenuhi jika semua wadah atau inhaler yang diuji mengandung tidak kurang dari jumlah semprotan seperti tertera pada etiket.

UJI KEBOCORAN

      Pilih 12 wadah aerosol, catat tanggal dan waktu dengan ketelitian setengah jam. Timbang masing-masing wadah dengan ketelitian mg dan catat bobot dalam mg dari masing-masing wadah sebagai W₁. Biarkan wadah dalam posisi tegak lurus pada suhu kamar selama tidak kurang dari 3 hari, dan timbang kembali masing-masing wadah, catat bobot dalam mg dari masing-masing wadah sebagai W₂, catat tanggal dan waktu dengan ketelitian setengah jam. Tentukan waktu, T, dalam jam, yaitu jangka waktu pengujian. Hitung laju kebocoran dalam mg per tahun, dari masing-masing wadah dengan rumus:

Jika pengujian dilakukan dilakukan terhadap wadah aerosol dari kaca berlapis plastik, keringkan wadah dalam desikator selama 12 jam sampai 18 jam, dan diamkan selama 24 jam pada lingkungan kelembaban tetap sebelum penetapan bobt awal seperti diuraikan di atas. Lakukan pengujian pada kondisi kelembaban yang sama. Kosongkan isi masing-masing wadah menggunakan cara yang aman; misalnya dengan pendinginan untuk menurunkan tekanan internal; buka katup dan tuang. Hilangkan semua residu kandungan dengan pembilasan menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian bilas beberapa kali dengan metanol. Kumpulkan wadah, katup, dan semua bagian yang ada hubungan sebagai kesatuan wadah dan panaskan pada suhu 100° selama 5 menit. Dinginkan, timbang, dan catat bobot sebagai W₃ dan tentukan bobot isi bersih  untuk masing-masing wadah yang diuji. Jika bobot rata-rata isi bersih sudah ditentukan sebelumnya, harga ini dapat digunakan sebagai bobot isi bersih. Persyaratan dipenuhi jika laju kebocoran rata-rata per tahun untuk ke 12 wadah tidak lebih dari 3,5% dari bobot isi bersih, dan tidak satupun wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 5,0% dari bobot isi bersih per tahun.  Jika 1 wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 5,0% per tahun dan tidak satupun wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 7,0% per tahun, tentukan laju kebocoran dari 24 wadah yang lain. Tidak lebih 2 dari 36 wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 5,0% bobot isi bersih per tahun dan tidak satupun dari 36 wadah yang menunjukkan kebocoran lebih dari 7,0% bobot isi bersih per tahun. Apabila bobot isi bersih kurang dari 15 g dan pada etiket tertera masa kadaluarsa, persyaratan dipenuhi jika laju kebocoran rata-rata dari 12 wadah tidak lebih dari 525 mg per tahun dan tidak satupun menunjukkan kebocoran lebih dari 750 mg per tahun. Jika satu wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 750 mg per tahun, tetapi tidak lebih dari 1,1 g per tahun, tentukan laju kebocoran dari 24 wadah tambahan lain. Tidak lebih 2 dari 36 wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 750 mg per tahun, dan tidak satupun dari 36 wadah menunjukkan kebocoran lebih dari 1,1 g per tahun. Uji ini dilakukan disamping uji kebocoran yang lazim dilakukan untuk masing-masing wadah.

AEROSOL TOPIKAL

Laju Semprotan

      Pilih tidak kurang dari 4 wadah aerosol, kocok jika dinyatakan pada etiket, buka penutup dan pembungkus, tekan masing-masing katup selama      2 detik sampai 3 detik. Timbang seksama masing-masing wadah, celup dalam tangas dengan suhu tetap sampai tekanan internal mencapai keseimbangan pada suhu 25° seperti ditentukan dengan tekanan internal yang tetap seperti tertera pada Uji Tekanan. Keluarkan wadah dari tangas, keringkan lembab berlebih pada wadah menggunakan kertas pengering, kocok, jika dinyatakan pada etiket, tekan masing-masing katup selama 5,0 detik (catat waktu dengan seksama menggunakan pencatat waktu) dan timbang kembali bobot masing-masing wadah. Kembalikan wadah ke dalam tangas dengan suhu tetap, dan ulangi tiga kali prosedur yang telah dilakukan untuk setiap wadah. Hitung laju semprotan rata-rata, dalam gram per detik, untuk masing-masing wadah.

Uji Tekanan

      Uji ini dimaksudkan untuk wadah yang dilengkapi dengan katup semprotan berkesinambungan. Pilih tidak kurang dari 4 wadah aerosol, lepaskan penutup dan pembungkus, celup dalam tangas dengan suhu tetap hingga tekanan internal tetap pada suhu 25°. Keluarkan wadah dari tangas, kocok dan buka penyemprot dan bersihkan sisa air dari batang katup kalau masih ada. Letakkan masing-masing wadah pada posisi tegak lurus, dan tetapkan tekanan masing-masing wadah dengan memasang alat pengukur tekanan pada batang katup, pasang kuat dan gerakkan katup hingga terbuka sempurna. Alat dikalibrasi mendekati tekanan yang diperkirakan dan dihubungkan menggunakan adaptor yang sesuai untuk ukuran batang katup. Baca tekanan, langsung dari alat pengukur tekanan.

INHALER DOSIS TERUKUR BERTEKANAN

      Uji-uji berikut dapat diterapkan untuk inhaler dosis terukur bertekanan yang diformulasi sebagai suspensi atau larutan bahan aktif dalam propelan.

Kinerja Pengukuran

      Pilih 10 inhaler bertekanan, lengkap dengan penyemprot, beri tanda pada masing-masing wadah untuk mencegah kekeliruan identitas, dan ikuti prosedur berikut untuk masing-masing wadah. Kocok selama tidak kurang dari 5 detik, dan dengan unit batang katup mengarah ke bawah, buang 1 kali semprotan. Ulangi langkah di atas hingga 5 kali semprotan. Sesudah 1 menit, timbang unit tersebut dan catat bobot sebagai W₁. Kocok lagi selama          5 detik, dan dengan unit batang katup mengarah ke bawah, buang 1 kali semprotan. Sesudah 1 menit, timbang inhaler dan catat bobot sebagai W₂. Hitung bobot, WD₁, isi yang dikeluarkan dari setiap wadah inhaler menggunakan rumus :

Letakkan masing-masing 10 inhaler, lengkap dengan penyemprot pada posisi tegak, dengan batang katup mengarah ke atas, diamkan unit tersebut tanpa gangguan selama 6 jam atau jangka waktu antara dosis-dosis seperti dinyatakan pada etiket. Setelah waktu tersebut lewat, balikkan masing-masing unit hingga batang katup mengarah ke bawah, kocok baik-baik dan segera buang satu semprotan. Timbang inhaler, dan catat bobot sebagai W­₃. Hitung bobot,  WD₂, isi yang dikeluarkan dari masing-masing wadah inhaler menggunakan rumus :

      Untuk tiap inhaler yang diuji, hitung persentase variasi dalam bobot yang disemprotkan, menggunakan rumus:

      Persyaratan uji dipenuhi jika tidak lebih 1 dari 10 hasil uji berada di luar rentang 75,0% sampai 125,0%. Jika tidak lebih dari 2 hasil uji terletak di luar rentang 75,0% sampai 125,0%, lakukan uji pada 10 inhaler tambahan. Persyaratan uji dipenuhi jika tidak lebih 2 dari 20 hasil uji berada di luar rentang 75,0% sampai 125,0%.

Keseragaman Kandungan Semprotan

      Penetapan kandungan bahan aktif dalam semprotan dari inhaler dosis terukur bertekanan, dapat dilakukan menggunakan alat untuk pengambilan cuplikan semprotan yang diuraikan berikut. Alat ini dianggap memenuhi syarat untuk pengambilan cuplikan dengan laju aliran rendah   (12,5 liter per menit). Sebagai alternatif dapat pula digunakan peralatan seperti yang diuraikan dan digambarkan pada Gambar 1.

ALAT PENGAMBILAN CUPLIKAN SEMPROTAN

      Alat yang diuraikan berikut digunakan, apabila dinyatakan dalam masing-masing monografi, untuk memperoleh cuplikan dari aerosol dosis terukur menggunakan penyemprot inhalasi yang terpasang.

      Alat ini terdiri dari suatu sistem penerima yang mencakup penyemprot inhalasi (A); adaptor penerima (B); dan tabung penerima (C, lebih kurang 5 cm x   15 cm, menyempit samapi 8 mm pada salah satu ujungnya); satu tabung penyemprot yang pada ujungnya dihubungkan dengan kaca masir porositas kasar untk mendispersikan gelembung udara(D); bejana penampung (E, botol pencuci gas) yang berisi larutan pengabsorpsi; dan suatu sistem hampa udara dilengkapi dengan sumber penghampa udara, pengatur dan pengukur aliran.

Adaptor penerima dibuat sedemikian rupa sehingga dapat disambungkan pada penyemprot inhalasi dan aerosol yang diuji.

Untuk menghindari terlepasnya obat ke dalam atmosfir pada saat aerosol disemprotkan, udara diisap terus menerus dengan kecepatan 12 liter per menit, melalui sistem penerima ke dalam bejana penampung dan larutan pengabsorbsi, menggunakan sistem hampa udara.

Ukuran Partikel

Distribusi ukuran partikel dan tetesan semprotan yang dikeluarkan inhaler dosis terukur merupakan parameter penting untuk menilai kinerjanya. Partikel inhaler dosis terukur tipe suspensi tidak lebih dari    10 µm, jika selama inhalasi dimaksudkan agar terdeposit pada paru-paru. Dalam hal ini, biasanya partikel dihaluskan hingga lebih kecil dari 5 µm, dan jumlah partikel besar yang disemprotkan dari inhaler dosis terukur dievaluasi dengna  cara seperti tertera pada Mikroskopi. Demikian juga halnya dengan Distribusi Ukuran Aerodinamik yang menentukan Median Diameter Massa Aerodinamik (MDMA) dan Simpangan Baku Geometrik (SBG) obat yang dikeluarkan inhaler dosis terukur.

Tetapkan distribusi ukuran aerodinamik menggunakan impaktor tingkat tunggal atau ganda yang terkalibrasi (Alat 1, Alat 2 atau Alat 3) pada rentang suhu dan kelembaban tertentu untuk menentukan Dosis Terhirup atau Fraksi Terhirup sebagai bagian dari keluaran inhaler yang diharapkan berpenetrasi ke paru-paru selama inhalasi.

MIKROSKOPI

Persiapkan katup inhaler dosis terukur bertekanan dengan mengocok dan menyemprotkan beberapa kali, kemudian semprotkan satu semprotan terukur pada kaca objek bersih dan kering pada jarak 5 cm dari ujung akhir penyemprot inhalasi oral, dengan arah tegak lurus dari arah penyemprotan. Amati kaca obyek di bawah mikroskop yang dilengkapi mikrometer okular terkalibrasi dengan perbesaran lebih kurang 500 kali. Fokuskan pada partikel dalam 25 luas pandangan di dekat daerah tengah dari pola cuplikan uji dan catat ukuran partikel lebih kecil dari 5 µm yang paling banyak diukur menurut sumbu terpanjang. Catat jumlah dan ukuran semua partikel berbentuk 10 µm diukur menurut sumbu terpanjang: teramati tidak lebih dari 10 partikel.

DISTRIBUSI UKURAN AERODINAMIK

Peralatan tumbukan digunakan mengukur diameter aerodinamik. Dengan menggunakan metode penetapan kadar cara spektroskopi atau kromatografi yang sesuai dan alat tumbukan yang sudah dikalibrasi dengan distribusi ukuran partikel aerodinamik dari obat dapat ditetapkan cukup baik. Pada beberapa keadaan, mungkin diperlukan pengaturan suhu dan kelembaban udara sekitar dan yang melalui peralatan. Kondisi lingkungan dianggap cukup kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi. Selain distribusi ukuran untuk aerosol yang disemprot dari inhaler dapat juga diperoleh keseimbangan bahan lengkap yang ditetapkan dengan pengujian analitik yang baik. Gunakan alat seperti tertera pada masing-masing monografi untuk menetapkan fraksi ukuran partikel halus yang disemprotkan dari inhaler dosis terukur melalui penyemprot inhalasi.

Impaktor Riam Tingkat Ganda Alat 1 Desain dan susunan dari impaktor riam tingkat ganda dan pintu induksi yang menghubungkan alat dengan inhaler dosis terukur bertekanan dapat dilihat pada Gambar 2a dan Gambar 2b. Pilih peralatan dan pintu induksi dengan laju aliran yang cukup cepat agar menyerupai terjadinya inhalasi dan mencegah hilangnya obat akibat peniupan balik ketika inhaler disemprotkan. Susun impaktor riam tingkat ganda seperti diuraikan dalam petunjuk produsen alat, dan jika perlu dikalibrasi. Jika perlu pasang penyaring akhir di bawah tingkat terkahir untuk menangkap tiap partikel halus yang mungkin akan keluar dari impaktor riam. Sambungkan pintu induksi dan bagian mulut agar terjadi kedap udara antara bagian pinggiran mulut dan pintu induksi seperti terlihat pada Gambar 2b. Pastikan bahwa berbagai tingkat peralatan   (lihat Gambar 2a) juga disambungkan  

secara kedap udara untuk mencegah kebocoran. Hidupkan pompa, dan kalibrasi aliran udara melalui sistem tersebut menggunakan pengukur aliran yang sesuai yang disambungkan pada ujung terbuka pintu induksi. Atur katup pengatur kecepatan pada pompa hampa udara hingga mencapai aliran mantap melalui sistem dengan laju yang dibutuhkan, dan pastikan agar laju aliran udara pada seluruh sistem berada dalam batas ± 2% dari laju aliran yang ditetapkan oleh produsen. Pastikan pula agar laju aliran tidak berubah ketika inhaler dihubungkan dengan pintu induksi.

      Prosedur Persiapkan katup aerosol dengan mengocok kuat inhaler beberapa detik, dan segera buang satu semprotan. Ulangi prosedur ini lima kali. Bilas permukaan atas katup pengukur, bagian mulut, bagian luar dan dalam dari batang katup menggunakan pelarut yang sesuai, dan uapkan sisa pelarut dengan bantuan aliran udara. Timbang saksama bobot wadah inhaler dan catat. Pasang wadah inhaler pada bagian mulut selama beberapa detik. Dengan pengisap hampa udara dalam keadaan jalan pasangkan bagian mulut pada leher pintu induksi dan segera semprotkan satu dosis ke dalam impaktor riam.

      Karena katup pengukur terisi jika batang katup kembali pada posisi istirahat, bebaskan tekanan terhadap bagian bawah wadah segera sesudah satu dosis dikeluarkan. Jika dibutuhkan dosis tambahan sebagai cuplikan, diamkan selama 30 detik sebelum melepaskan pasangan bagian mulut-wadah dari leher pintu induksi untuk memungkinkan katup kembali pada suhu kamar. Lepaskan pasangan bagian mulut-wadah dari leher pintu induksi. Kocok pasangan bagian mulut-wadah dengan kuat, pasangkan bagian mulut pada leher pintu induksi; dan segera semprotkan dosis selanjutnya. Ulangi hingga jumlah dosis yang dibutuhkan telah disemprotkan.

      Sesudah dosis terakhir disemprotkan, lepaskan wadah dari bagian mulut, bilas bagian dalam batang katup dengan pelarut, dan encerkan secara kuantitatif hingga volume yang sesuai. Bilas semua obat dari bagian mulut dengan pelarut yang sesuai untuk obat yang bersangkutan dan encerkan secara kuantitatif hingga volume yang sesuai. Bilas leher pintu induksi dengan pelarut, dan encerkan secara kuantitatif hingga volume yang sesuai. Bilas pintu induksi dengan pelarut dan encerkan secara kuantitatif hingga volume yang sesuai. Bongkar impaktor riam, letakkan masing-masing tingkat dan penyaring akhir (jika digunakan) dalam wadah terpisah, dan bilas masing-masing tingkat untuk menghilangkan obat. Encerkan masing-masing secara kuantitatif hingga volume yang sesuai.

      Keringkan katup dan bagian dalam batang dengan udara yang dimampatkan, dan timbang wadah untuk menentukan jumlah keseluruhan massa dari formulasi yang dilepas ke dalam impaktor riam dari katup.

Dengan metode analisis yang dinyatakan dalam masing-masing monografi tentukan massa total obat yang ditampung dari tiap komponen.

    Perhitungan Fraksi Terhirup dan Dosis Terhirup Fraksi terhirup dari dosis yang diberikan, atau dengan kata lain, Median Diameter Massa Aerodinamik dan Simpangan Baku Geometrik dihitung sebagai berikut: Hitung massa total, A, obat yang dikeluarkan dari bagian mulut inhaler. Hitung masssa total, R, dari obat yang ditemukan pada semua tingkat impaktor dan penyaring

akhir, jika digunakan, yang menangkap obat yang berada dalam rentang ukuran partikel terhirup untuk obat yang diuji. Ini adalah dosis terhirup. Hitung fraksi terhirup yang akan diberikan dari inhaler kepada pasien menggunakan rumus :

Median Diameter Massa Aerodinamik (MDMA) dari aerosol yang dikumpulkan dalam impaktor riam. Buat Tabel Perolehan Persentase Kumulatif-Ukuran Partikel Kurang dari yang Dinyatakan (Tabel 1 dan Tabel 2) sebagai berikut. Hitung massa total, B dari obat yang dikumpulkan dalam impaktor riam. Mulai dengan obat yang terkumpul pada tingkat yang menangkap fraksi ukuran pertikel terkecil (yaitu pada penyaring akhir, jika digunakan), dan bagi massa obat ini dengan massa total obat, B, yang didapat di atas. Kalikan hasil bagi ini dengan 100 untuk mengubah menjadi persentase.

      Masukkan persentase ini pada batas diameter efektif partikel pada tingkat di atasnya dalam susunan impaktor. Ulangi langkah ini untuk tiap tingkat selanjutnya menurut urutan menaik. Untuk setiap tingkat, tambahkan persentase massa yang diperoleh pada tingkat di bawahnya. Plot persentase massa kurang dari ukuran partikel yang dinyatakan terhadap ukuran partikel, di atas kertas logaritma, dan tarik garis lurus terbaik yang menghubungkan titik-titik. (lihat Gambar 2c.). Jika diperlukan, analisis persamaan regresi dengan pengurangan bobot dapat pula digunakan untuk mendapatkan hasil yang terbaik. Tentukan ukuran partikel pada waktu garis memotong ordinat 50%. Ukuran partikel ini merupakan perkiraan Median Diameter Massa Aerodinamika (MMAD).

      Perhitungan simpangan baku geometrik Gunakan kurva logaritmik yang digunakan untuk menghitung Median Diameter Massa Aerodinamik. Jika garis tepat benar dengan data, maka distribusi ukuran merupakan log-normal, dan dapat dihitung Simpangan Baku Geometrik. Catat ukuran partikel pada waktu garis memotong ordinat 84,13%, nyatakan sebagai ukuran X. Catat ukuran partikel pada waktu garis memotong ordinat 15,87%, nyatakan sebagai ukuran Y. Hitung Simpangan Baku Geometrik (SBG) menggunakan rumus:

      Keseimbangan bahan Untuk memastikan validitas percobaan, hitmg keseimbangan bahan sebagai berikut. Hitung massa jumlah, C, dari obat yang dikumpulkan (dari batang hingga tingkat akhir impaktor). Tentukan massa jumlah formulasi yang dilepas dari wadah selama percobaan (bobot wadah sebelum pengambilan cuplikan dikurangi bobot sesudah pengambilan cuplikan). Hitung massa, D, dari obat yang diperkirakan dilepas dengan mengalikan massa formulasi yang dilepas dengan kadar obat dalam formulasi. Hitung persentase kesetimbangan bahan menggunakan rumus:

Keseimbangan bahan tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0%.

Tabel 1 Rangkuman Massa untuk Analisis

      Impaktor Satu Tingkat Alat 2 Untuk menentukan fraksi ukuran partikel halus dari dosis yang dikeluarkan inhaler dosis terukur dengan cara inhalasi melalui penyemprot yang tersedia gunakan alat yang diuraikan dalam Gambar 3, seperti yang dinyatakan dalam masing-masing monografi. Unit komponen pada Gambar 3 dapat dilihat pada Tabel 3.

      Bagian bawah alat dirancang sedemikian rupa hingga pada kecepatan aliran udara dalam sistem 60 liter per menit, maka batas ukuran efektif partikel aerodinamik (rata-rata) adalah 6,4 µm. Bagian atas alat menggunakan aliran udara vertikal ditiupkan pada permukaan cairan, membentuk pusaran (atau kantong) agar partikel obat ukuran lebih besar dari 6,4 µm dapat ditangkap secara efektif, mudah diambil untuk penetapan kadar secara kimia.

      Sejumlah volume pelarut yang dinyatakan dalam masing-masing monografi, dimasukkan ke dalam labu penampung atas (D) (lihat Gambar 3). Labu penampung bawah, H, dan komponen alat dipasang, pastikan alat terpasang secara vertikal, keseluruhan alat cukup ditopang dan penjepit pada rakitan jet bagian bawah (G), tepat menyentuh dasar labu penampung (H). Sangat penting diperhatikan agar adaptor penyemprot (A), berada pada arah yang tepat sehingga bila unit bagian mulut penyemprot wadah bertekanan yang telah disiapkan, dipasang, akan tepat horizontal terhadap leher (B) sedangkan sumbu wadah berada pada posisi vertikal seperti halnya alat tersebut. Bagian kerongkongan alat harus dapat menyerupai gerakan kerongkongan pasien dan memungkinkan penyemprotan dan pengumpulan dosis terukur yang serupa dengan tujuan penggunaan.

    Prosedur Hubungkan pompa dengan saluran keluar (F). aliran udara melalui alat, seperti yang terukur pada saluran masuk bagian kerongkongan (B); diatur pada pompa dengan volume 60 liter ± 5 liter per menit. Siapkan katup pengukuran inhaler pada penyemprot dengan emngocok selama 30 detik, buang satu semprotan dan ulangi langkah ini dalam jangka waktu 5 detik dari langkah pertama. Lepaskan wadah bertekanan dari penyemprot, dan cuci bagian dalam dan luar permukaan batang katup dan penyemprot, menggunakan pelarut yang sesuai. Sesudah pasangan penyemprot dan katup dikeringkan, hati-hati pasang lagi wadah bertekanan pada penyemprot. Gunakan penyemprotan udara untuk memastikan semua pelarut menguap. Kocok unit inhaler selama lebih kurang 30 detik, jalankan unit pompa dari alat penampung, dan pasangkan bagian mulut penyemprot pada bagian mulut adaptor (A).

Tabel 2 Perolehan persentase Kumulatif-Ukuran Partikel Kurang dari yang Dinyatakan [Tabel untuk  Impaktor 8 Tingkat S₀ sampai dengan S₇ dengan Penyaring Akhir (PA)]

Segera sesudah dipasang, semprotkan inhaler sekali dan lepaskan penyemprot dan wadah dari mulut adaptor. Kocok wadah selama tidak kurang dari 5 detik, pasangkan kembali pada mulut adaptor dan semprotkan lagi. Ulangi langkah yang sama sebanyak 8 kali lagi. Setelah rentang minimal 5 detik sesudah semprotan ke sepuluh, matikan pompa dan lepaskan peralatan. Menggunakan pelarut yang sesuai, cuci bagian dalam dari tabung saluran masuk (E), menuju labu penampung bawah (H), dan permukaan luar tabung yang masuk ke dalam labu. Kumpulkan cucian pada labu bawah. Pindahkan isi labu H ke dalam labu tentukur, bilas labu dengan pelarut yang sama, masukkan bilasan ke dalam labu tentukur dan encerkan dengan pelarut yang sesuai sampai tanda. Dengan menggunakan metode analisis seperti tertera pada masing-masing monografi, lakukan penetapan kuantitatif bahan aktif dalam larutan ini. Hitung jumlah bahan aktif yang dikumpulkan pada labu penampung bawah pada setiap semprotan melalui penyemprot, dan nyatakan hasil sebagai fraksi atau persentase (berturut-turut Fraksi Terhirup atau Persentase Terhirup) dari hasil rata-rata yang diperoleh dari penentuan Keseragaman Kandungan Semprotan. Persentase Terhirup memenuhi persyaratan seperti tertera pada masing-masing monografi.

      Impaktor Satu Tingkat Alat 3 (Gambar 4a dan Gambar 4b) Alat terdiri dari satu saluran masuk kerongkongan (D) yang bengkok tegak lurus, dijepitkan dengan labu tumbukan, dengan diameter internal 19 mm, dihubungkan dengan jet tumbukan (E) dan lempeng kaca masir (G). Lempeng tumbukan berada di dalam bejana tumbukan (F) dan lempeng dinaikkan dari dasar bejana dengan empat alat penyangga bentuk segi empat. Pada dinding ruangan diberi pelicin untuk memudahkan sambungan dinding gelas maupun rumah penyaring logam (J). Penutup (L), saluran masuk, dan jet tumbukan dieratkan pada bagian dasar bejana dengan tiga sekrup, bagian ini dpat ditanggalkan untuk keperluan penetapan kadar atau pembersihan. Badan alat ini biasanya dibuat dari aluminium keras, dan rumah penyaring dibuat dari kaca atau baja tahan karat.

      Selama digunakan, penyemprotan aerosol (B) diatur posisinya, dan langsung dihubungkan dengan saluran masuk menggunakan alat penyambung yang sesuai (C), sehinga terbentuk sambungan kedap udara antara B, C, dan D.

A – Wadah inhalasi bertekanan

B – Penyemprot

C – Adaptor

D – Kerongkongan

E – Jet

F – Ruang tumbukan

G – Lempeng kaca masir

H – Klem penyaring dari baja tahan karat

J –  Unit penyaring dari kaca atau baja tahan karat

K – Pompa vakum

L – Penutup aluminium ruang tumbukan

M – Cincin karet berbentuk O

    Prosedur Pasang alat seperti pada Gambar 4a dan Gambar 4b. Letakkan adaptor penyemprot pada bagian ujung kerongkongan sedemikian rupa sehingga apabila dimasukkan ujung mulut penyemprot berada pada sumbu horizontal kerongkongan dan bagian terbuka penyemprot, yang dihubungkan wadah bertekanan berada paling atas dan pada bidang vertikal yang sama seperti bagian lain dari alat. Hubungkan pompa dengan saluran keluar alat, atur laju aliran udara melalui alat, sebagaimana terukur pada saluran masuk menuju kerongkongan sampai 60 liter ± 5 liter per menit. Pada laju aliran ini ukuran partikel aerodinamik efektif (rata-rata) adalah 9,8 µm.

      Persiapkan katup pengukur dengan mengocok wadah selama 30 detik, buang satu kali semprotan. Sesudah tidak kurang dari 5 detik ulangi pengocokan dan penyemprotan. Lepaskan wadah bertekanan dari penyemprotnya. Cuci penyemprot dan batang katup bagian dalam dan luar menggunakan pelarut yang sesuai.

      Keringkan penyemprot dan unit katup menggunakan aliran udara bertekanan untuk memastikan agar semua pelarut hilang dari dinding batang penyemprot dan bagian dalam batang katup. Hati-hati tempatkan kembali wadah bertekanan dalam penyemprot. Kocok selama lebih kurang 30 detik, hidupkan pompa, dan pasangkan ujung bagian mulut penyemprot pada adaptor. Semprot satu kali dengan segera. Sesuai sifat formulasi sediaan, jika perlu lepaskan inhaler yang terpasang dari adaptor, kocok selama tidak kurang dari 5 detik, kembalikan ujung mulut penyemprot pada adaptor, dan semprot lagi. Ulangi langkah penyemprotan tersebut 8 kali, jika perlu lakukan pengocokan diantara tiap penyemprot. Sesudah semprotan ke sepuluh kali, tunggu selama tidak kurang dari 5 detik dan kemudian matikan pompa.

      Tanggalkan peralatan, dan cuci unit penyaring dengan melewatkan pelarut yang dinyatakan pada monografi melalui penyaring dan tampung dalam gelas tentukur. Encerkan filtrat hingga tanda. Menggunakan metode analisis seperti dinyatakan dalam monografi, tentukan kandungan bahan aktif dalam larutan. Hitung jumlah bahan aktif yang terkumpul pada unit penyaringan setiap kali penyemprot alat. Jumlah bahan aktif memenuhi persyaratan seperti tertera pada masing-masing monografi.

Keseragaman Sediaan

      Uji Keseragaman kandungan dipersyaratkan untuk inhaler dosis terukur bertekanan dan tidak bertekanan. Kecuali dinyatakan lain pada masing-masing monografi; diberlakukan kriteria persyaratan unit inhaler dosis terukur seperti tertera pada Keseragaman Sediaan <911>.

Tabel 3 Unit Komponen Impaktor Satu Tingkat Alat 2

Catatan               : *      Keterangan gambar 3

                               **    Modifikasi penyaring penyangga Millipore Propillena Swinnex 13 atau penyangga yang setara