Doxorubicin Hydrochloride

 (8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoksi-a-L-likso-heksopiranosil) oksi]-8-glikoloil-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftasenedion hidroklorida [25316-40-9]

C₂₇H₂₉NO₁₁.HCl                                      BM 579,98

Doksorubisin Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C₂₇H₂₉NO₁₁.HCl, dihitung terhadap zat anhidrat, bebas pelarut. [Perhatian Hati-hati jangan terhirup partikel doksorubisin hidroklorida dan hindari pemaparan pada kulit].

Pemerian Serbuk amorf atau hablur, merah jingga; higroskopis.

Kelarutan Larut dalam air, dalam larutan natrium klorida 0,9% dan dalam metanol; praktis tidak larut dalam kloroform, dalam eter dan dalam pelarut organik lain.

Baku pembanding Doksorubisin Hidroklorida BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan pada lemari pembeku, terlindung dari cahaya, dan diamkan pada suhu ruang sebelum dibuka.Aseton BPFI; Daunorubisin Hidroklorida BPFI; Daunorubisinon BPFI; Doksorubisinon BPFI; Epirubisin Hidroklorida BPFI.

Identifikasi

   A. Waktu retensi puncak utama kromatogramLarutan ujisesuai dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.

    B. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida Phanya menunjukkan maksimum pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Doksorubisin Hidroklorida BPFI.

    C. Menunjukkan reaksi Klorida cara A, B dan C seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum <291>.

pH <1071> Antara 4,0 dan 5,5; lakukan penetapan menggunakan larutan yang mengandung 5 mg per mL.

Air <1031>Metode I Tidak lebih dari 4,0%.

Sifat hablur <1091> Memenuhi syarat; kecuali jika pada etiket dinyatakan sebagai bentuk amorf, sebagian besar partikel tidak menunjukkan posisi “birefringence and extinction”.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Larutan mengandung doksorubisin harus terlindung dari cahaya].

    Fase gerak, Pengencer,  dan Larutan kesesuaian sistem. Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Doksorubisin Hidroklorida BPFI, Doksorubisinon BPFI, Daunorubisin Hidroklorida BPFI, dan Daunorubisinon BPFI, masukkan dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan dengan    Pengencer hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,002 mg per mL.

Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,4  mg per mL

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara doksorubisin dan epirubisin tidak kurang  dari 1,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 2?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase doksorubisinon dalam zat dengan rumus:

r_i dan r_Sberturut-turut adalah respons puncak doksorubisinon dalam Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Doksorubisinon BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar doksorubisin hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; P adalah potensi doksorubisinon  dalam mg per mg Doksorubisinon BPFI. Hitung persentase daunorubisinon dalam zat dengan rumus:

r_i dan r_Sberturut-turut adalah respons puncak daunorubisinon  dalam Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Daunorubisinon BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar doksorubisin hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; P adalah potensi daunorubisinondalam mg per mg Daunorubisinon BPFI. Hitung persentase daunorubisin dalam zat dengan rumus:

r_i dan r_Sberturut-turut adalah respons puncak daunorubisin  dalam Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Daunorubisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar doksorubisin hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang;P adalah potensi daunorubisindalam µg per mg Daunorubisin Hidroklorida BPFI; F adalah faktor konversi, 0,001 mg per µg. Hitung persentase masing-masing cemaran lain dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran lain dalam Larutan uji; r_Sadalah respons puncak doksorubisin dalam Larutan baku; C_S adalah kadar Doksorubisin BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar doksorubisin hidroklorida dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; P adalah potensi doksorubisin   dalam µg per mg Doksorubisin Hidroklorida BPFI; F adalah faktor konversi, 0,001 mg per µg. Masing-masing cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel.

Tabel

Aseton dan Etanol Aseton tidak lebih dari 0,5%; jumlah aseton dan etanol tidak lebih dari 2,5%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku internal Buat larutan dioksan P dalam air dengan kadar 1 mg per mL.

Larutan bakuTimbang saksama sejumlah  Aseton BPFI dan etanol mutlak P, masukkan dalam labu tentukur yang sesuai, encerkan dengan Larutan baku internal hingga kadar berturut-turut 0,2 mg dan 0,3 mg per mL.

Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 200 mg zat, larutkan dalam 3,0 mL Larutan baku internal.

    Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom 4 mm x 2 m berisi bahan pengisi 8% - 10% fase cair G16 dan 2% kalium hidroksida P pada penyangga S1A 100 sampai 120 mesh. Pertahankan suhu kolom pada lebih kurang 60º, gunakan helium P sebagai gas pembawa. [Catatan Atur suhu kolom dan laju alir gas pembawa sehingga dioksan P tereluasi dalam waktu lebih kurang 6 menit]. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak yang berdekatan tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan puncak etanol tidak lebih dari 1,5; simpangan baku relatif perbandingan respons puncak aseton dengan dioksan dan etanol dengan dioksan pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 4,0%.[Catatan Waktu retensi relatif untuk aseton, etanol dan dioksan berturut-turut lebih kurang 0,2; 0,5 dan 1,0]

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1 ?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase bobot aseton (CH₃COCH₃) dan etanol (C₂H₅OH) dalam zat yang digunakan dengan rumus:

R_U dan R_S berturut-turut adalah perbandingan puncak analit (aseton atau etanol) terhadap puncak dioksan yang diperoleh dari Larutan uji dan Larutan baku:C_A adalah kadar aseton atau etanol dalam mg per mL Larutan baku; C_D adalah kadar dioksan dalam mg per mL Larutan baku; D_U adalah bobot dioksan dalam mg Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; W_U adalah bobotzat dalam mgLarutan ujiberdasarkan bobot yang ditimbang.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Encerkan 1,0 mL asam trifluoroasetat Phingga 1000 mL air.

    Larutan B Buat campuran asetonitril P – metanol P – asam trifluoroasetat P (800:200:1).

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi.

PengencerBuat campuran Larutan A–Larutan B (50:50). [Catatan Larutan mengandung doksorubisin harus terlindung dari cahaya].

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Doksorubisin HidrokloridaBPFIdan Epirubisin Hidroklorida BPFI masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,1  mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Doksorubisin Hidroklorida BPFI, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan Pengencer hingga kadar lebih kurang 0,1 mg per mL.

Sistem Kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom berukuran 2,1 mm × 10 cm, berisi bahan pengisi L1, dengan ukuran partikel 1,7 µm. Pertahankan suhu kolom pada 35^o dan suhu “autosampler” pada 4^o. Laju alir lebih kurang 0,5 mL per menit.Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur:resolusi, R, antara doksorubisin dan epirubisin tidak kurang dari 1,5.  Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor ikutan  antara 0,8 dan 1,5; simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 0,73%.[Catatan Waktu retensi relatif doksorubisin dan epirubisin berturut-turut adalah 1,0 dan 1,05].

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 2?L) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentasedoksorubisin hidroklorida,C₂₇H₂₉NO₁₁.HCl, dalam zat dengan rumus:

r_U dan r_Sberturut-turut adalah respons doksorubisin dalam Larutan uji dan  Larutan baku; C_S adalah kadar Doksorubisin HidrokloridaBPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar doksorubisin hidroklorida dalam mg per mL Larutan ujiberdasarkan bobot yang ditimbang;P adalah potensi doksorubisin dalam µg per mg Doksorubisin Hidroklorida BPFI;F adalah faktor konversi, 0,001 mg per µg.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu ruang terkendali, kecuali jika pada etiket dinyatakan sebagai bentuk amorf, yang harus disimpan pada lemari pembeku.

Penandaan Jika bentuk amorf, cantumkan pada etiket.