Carvedilol

(±)-1-(Karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(o-metoksifenoksi) etil]amino]-2-propanol [72956-09-3]

C₂₄H₂₆N₂O₄                                                                              BM 406,47

Karvedilol mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebih dari 102,0% C₂₄H₂₆N₂O₄, dihitung terhadap zat kering.

Pemerian Serbuk hablur putih atau hampir putih.

Kelarutan Sukar larut dalam etanol; praktis tidak larut dalam air dan asam encer.

Baku pembanding Karvedilol BPFI. Senyawa Sejenis A Karvedilol BPFI. Senyawa Sejenis B Karvedilol BPFI. Senyawa Sejenis C Karvedilol BPFI. Senyawa Sejenis D Karvedilol BPFI. Senyawa Sejenis E Karvedilol BPFI. Campuran Kesesuaian Sistem Karvedilol BPFI.

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat kering dan didispersikan dalam kalium bromida P menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Karvedilol BPFI.

    B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada suhu 105º selama 3 jam.

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan penetapan menggunakan 1 g zat.

Logam berat <371>Metode III  Tidak lebih dari 10 bpj.

Cemaran organik [Catatan Berdasarkan proses, cemaran sejenis dilakukan sesuai Uji 1 atau Uji 2. Uji 2 direkomendasikan jika Senyawa sejenis F karvedilol adalah cemaran potensial.]

    UJI 1 Masing-masing cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel; Total cemaran tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan secara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

   Dapar dan Fase gerak Lakukan seperti tertera pada Penetapan kadar.

   Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Karvedilol BPFI dan Senyawa Sejenis C Karvedilol BPFI, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Karvedilol BPFI, Senyawa sejenis A Karvedilol BPFI, Senyawa sejenis B Karvedilol BPFI, Senyawa sejenis C Karvedilol BPFI, Senyawa sejenis D Karvedilol BPFI dan Senyawa sejenis E Karvedilol BPFI, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,001 mg per mL untuk Karvedilol BPFI, Senyawa Sejenis A, B, D dan E Karvedilol BPFI dan 0,2 µg per mL untuk Senyawa Sejenis C Karvedilol BPFI.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor dengan dua panjang gelombang (220 nm digunakan untuk penentuan senyawa sejenis E karvedilol dan 240 nm untuk karvedilol dan senyawa sejenis yang lain) dan kolom 4,6-mm x 15-cm berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 5?m. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Pertahankan suhu kolom pada 55º. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak karvedilol dan puncak senyawa sejenis C karvedilol tidak kurang dari 17.

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume sama (lebih kurang 20 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis A, B, C, D dan E karvedilol dalam zat yang digunakan dengan rumus:

C_S adalah kadar masing-masing cemaran dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar karvedilol dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji dan r_S adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan baku. Hitung persentase masing-masing cemaran lain, dengan C_S adalah kadar Karvedilol BPFI dalam Larutan baku.

Tabel

¹1-(4-(2-hidroksi-3-(2-(2-metoksifenoksi)etilamino) propoksi) -9-H-karbazol-9-il)-3-(2-(2-fenoksi) etilamino)propan-2-ol.

²3,3’-(2-(2-metoksifenoksi)etilazandiil)bis(1-9H-karbazol-4-iloksi)propan-2-ol.

³(1-9H-karbazol-4-iloksi)-3-(benzil(2-(2-metoksifenoksi)etil)amino)propan-2-ol.

⁴4-(Oksiran-2-ilmetoksi)-9H-karbazol.

⁵2-(2-metoksifenoksi)etil amin.

[Catatan Abaikan cemaran yang kurang dari 0,01%, dihitung terhadap Larutan baku.]

    UJI 2  Masing-masing cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel; Total cemaran tidak lebih dari 0,5%. Lakukan penetapan secara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Buat campuran asetonitril P-asam trifluoroasetat P (100:0,1).

    Larutan B Buat campuran air-asam trifluoroasetat P (100:0,1).

    Pengencer Buat campuran air-asetonitril P-asam trifluoroasetat P (78:22:0,1).

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem kromatografi. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Campuran Kesesuaian Sistem Karvedilol BPFI, larutkan dalam Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,0 mg per mL.

    Larutan uji Buat larutan zat dalam Pengencer hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm, berisi bahan pengisi L68 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1,4 mL per menit.  Pertahankan suhu kolom pada 30º. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam semua respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak karvedilol  dan puncak senyawa sejenis F karvedilol tidak kurang dari 1,8.

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume tertentu (lebih kurang 20 µL) Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis karvedilol dalam zat dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; r_S adalah jumlah semua respons puncak dari Larutan uji.

Tabel

¹1-(2-(2-metoksifenoksi)etilamino)-3(6,7,8,9-tetrahidro-5H-karbazol-4-iloksi)propan-2-ol.

²1-(9H-karbazol-4-iloksi-3-benzil[[2-(2-metoksifenoksi)etil]amino]-2-propanol.

³1-[9-[3-[2-(2-metoksifenoksi)etilamino]-2-hidroksipropil]-9H-karbazol-4-iloksi]-3-[2-(2-metoksifenoksi)etilamino]-2- propanol.

⁴1,1’^-[2-(2-metoksifenoksi)etil]iminobis[3(9-H-karbazol-4-iloksi)-2-propanol.

⁵1-(H-karbazol-4-iloksi)-3-[[2-(2-metoksifenoksi)etil]N-isopropilamino]-2-propanol.

⁶ 1,3-Bis-( 9H-karbazol-4-iloksi)-2-propanol.

*Cemaran ini dihitung menggunakan Uji Senyawa sejenis F Karvedilol

Cemaran organik F Karvedilol (Jika ada) Lakukan penetapan secara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Buat campuran air-asam trifluoroasetat P (100:0,5).

    Larutan B Buat campuran metanol P-asam trifluoroasetat P (100:0,5).

    Fase gerak Buat campuran Larutan A-Larutan B (65:35) saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian Sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Pengencer Buat campuran air-asetonitril P (1:1).

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Campuran Kesesuaian Sistem Karvedilol BPFI, larutkan dalam Pengencer hingga kadar lebih kurang 1,5 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai dan tambahkan lebih kurang 1,9 mL Pengencer per mg zat. Sonikasi untuk melarutkan. Encerkan dengan pengencer hingga kadar lebih kurang 1,5 mg per mL.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 226 nm dan kolom 4,6 mm x 3 cm, berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 3 µm. Laju alir lebih kurang 2 mL per menit.  Pertahankan suhu kolom pada 40º. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem dan rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak karvedilol  dan puncak senyawa sejenis F karvedilol tidak kurang dari 2,0.

    Prosedur Suntikkan sejumlah volume (lebih kurang 10 µL) Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis F karvedilol dalam zat dengan rumus:

F adalah faktor respons relatif sama dengan 1,1; r_i adalah respons puncak senyawa sejenis F karvedilol dari Larutan uji; r_S adalah jumlah respons puncak karvedilol dan senyawa sejenis F karvedilol dari Larutan uji.

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara  Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar Timbang saksama 2,72 g kalium fosfat monobasa P, larutkan dalam 1000 mL air dan atur pH hingga 2,0 dengan penambahan larutan asam fosfat P (69 dalam 1000).

    Fase gerak Buat campuran dapar-asetonitril P (69:31), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Karvedilol BPFI dan Senyawa sejenis A Karvedilol BPFI, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar masing-masing lebih kurang 0,05 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Karvedilol BPFI, larutkan dalam Fase gerak hingga kadar lebih kurang 0,04 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 20 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL.  Larutkan dan encerkan dengan Fase gerak sampai tanda. Pipet 10 mL larutan ini ke dalam labu tentukur 50-mL, encerkan dengan Fase gerak sampai tanda.

    Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi <931>. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor UV 240 nm dan kolom      4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 5 ?m. Laju alir lebih kurang 1 mL per menit dan waktu analisis lebih kurang 60 menit. Pertahankan suhu kolom pada 55º. Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak karvedilol dan puncak senyawa sejenis A karvedilol tidak kurang dari 4,0; faktor ikutan karvedilol tidak lebih dari 1,5 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak. Hitung persentase karvedilol, C₂₄H₂₆N₂O₄, dalam zat dengan rumus:

C_S adalah kadar Karvedilol BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar karvedilol dalam mg per mL Larutan uji berasarkan bobot yang ditimbang; r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak dari Larutan uji  dan Larutan baku.

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu ruang terkendali.

Penandaan Cantumkan uji Senyawa sejenis yang digunakan, jika tidak menggunakan Uji 1.