Lopinavir and Ritonavir Tablets

Lopinavir dan Ritonavir Tablet mengandung lopinavir, C₃₇H₄₈N₄O₅, dan ritonavir, C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, masing-masing tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket.

Baku pembanding Lopinavir BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya, dalam lemari pendingin. Ritonavir BPFI; tidak boleh dikeringkan. Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya. Senyawa Sejenis Gabungan Ritonavir BPFI.

Identifikasi Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti yang diperoleh pada Penetapan kadar.

Disolusi <1231>

    Media disolusi: 900 mL larutan 60 mM polioksietilen 10 lauril eter 37,56 g per L.

    Alat tipe 2: 75 rpm

    Waktu : 90 menit

Lakukan penetapan jumlah lopinavir, C₃₇H₄₈N₄O₅, dan ritonavir, C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, yang terlarut dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Buat larutan kalium fosfat monobasa P 4,1 g per L . 

    Fase gerak Buat campuran asetonitril P – Larutan A (55:45), atur pH hingga 4,0 ± 0,05 dengan penambahan asam fosfat P, saring dan awaudarakan Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Lopinavir BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 2,6 mg per mL. Timbang saksama sejumlah Ritonavir BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 1,3 mg per mL. Pipet sejumlah larutan Lopinavir BPFI dan Ritonavir BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, encerkan dengan Media disolusi hingga kadar larutan berturut-turut lebih kurang 0,104 mg per mL dan 0,026 mg per mL.

    Larutan uji Pipet sejumlah alikot, saring melalui penyaring yang sesuai. Jika perlu, encerkan dengan Media disolusi hingga kadar lopinavir dan ritonavir lebih kurang sama dengan Larutan baku.  

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 215 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur  respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak lopinavir dan ritonavir tidak kurang dari 2,0; faktor ikutan puncak lopinavir dan ritonavir antara 0,9 – 1,5; simpangan baku relatif puncak lopinavir dan ritonavir pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak lopinavir dan ritonavir. Hitung persentase lopinavir, C₃₇H₄₈N₄O₅, dan ritonavir, C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, yang terlarut dengan  rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak lopinavir atau ritonavir pada Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Lopinavir BPFI atau Ritonavir BPFI dalam mg per mL Larutan baku; L adalah kadar lopinavir atau ritonavir yang tertera pada etiket dalam mg per tablet; D adalah faktor pengenceran Larutan uji dan V adalah volume Media disolusi, 900 mL.

    Toleransi Dalam waktu 90 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q) masing-masing lopinavir, C₃₇H₄₈N₄O₅, dan ritonavir, C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, dari jumlah yang tertera pada etiket.

Keseragaman sediaan <911> Memenuhi syarat.

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar 1 Buat larutan kalium fosfat monobasa P dengan kadar lebih kurang 4,1 g per L.

    Dapar 2 Buat larutan kalium fosfat monobasa P dengan kadar lebih kurang 2,1 g per L.

    Larutan A Campuran asetonitril P - Dapar 1 (1:1).

    Larutan B Campuran asetonitril P ?1-butanol P – Dapar 1 (15 : 5 : 80).

    Larutan C Campuran asetonitril P? 1-butanol P – Dapar 1 – air (65 : 15 : 10 : 10).

    Larutan D Campuran asetonitril P – 1-butanol P (13 : 3).

    Dapar Buat larutan kalium fosfat monobasa P dan kalium fosfat dibasa P dengan kadar berturut-turut lebih kurang 3,8 g per L dan 0,25 g per L.

    Fase gerak Buat campuran asetonitril P – tetrahidrofuran P – 1-butanol P – Dapar  (18 : 8 : 5 : 69). Atur pH hingga 6,3 ± 0,1 dengan penambahan asam fosfat 1 M atau kalium hidroksida 1 M saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku persediaan Timbang saksama sejumlah Ritonavir BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur yang sesuai, larutkan dan encerkan dengan Larutan A hingga kadar lebih kurang 25 µg per mL.

    Larutan baku Pipet sejumlah volume Larutan baku persediaan, encerkan dengan Larutan B hingga kadar lebih kurang 2,5 µg per mL.

    Larutan identifikasi degradan ritonavir Ke dalam dua labu tentukur-50 mL, masukkan masing-masing sejumlah volume sama 5,0 mL Ritonavir BPFI 1 mg per mL Larutan A. Ke dalam salah satu labu, tambahkan lebih kurang 1 g asam sitrat P, kocok sampai larut. Panaskan kedua labu pada suhu 80^o selama lebih kurang 24 jam. Dinginkan labu, tambahkan 13 mL natrium hidroksida 1 N ke dalam labu tentukur yang mengandung asam sitrat. Encerkan kedua labu dengan Larutan B sampai tanda. Campur sejumlah volume sama larutan dari kedua labu. Larutan ini mengandung ritonavir dan produk degradasi ritonavir (N-kleasilvalin ritonavir, hidantoin aminoalkohol, O-asil isomer dan turunan oksazolidinon).

    Larutan identifikasi senyawa sejenis ritonavir Timbang saksama sejumlah Senyawa sejenis gabungan Ritonavir BPFI, larutkan, dan encerkan dengan Larutan C hingga kadar lebih kurang 1 mg per mL. Encerkan sejumlah volume larutan dengan Larutan B hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Larutan uji Masukkan sejumlah tablet setara dengan lebih kurang 1000 mg lopinavir dan 250 mg ritonavir ke dalam labu tentukur-250 mL. Tambahkan 25 mL Dapar 2, jika perlu agitasi untuk melarutkan selaput tablet. Tambahkan 100 mL Larutan D, kocok secara mekanik sampai tablet larut. Encerkan dengan Larutan C sampai tanda. Sentrifus sejumlah larutan, encerkan dengan Larutan B hingga kadar lopinavir dan ritonavir berturut-turut lebih kurang 2 mg per mL dan 0,5 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L26 dengan ukuran partikel 3 ?m. Pertahankan suhu kolom pada 60°. Laju alir lebih kurang 1,0 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan identifikasi degradan ritonavir, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak O-asil isomer dan turunan oksazolidinon tidak kurang dari 1,0. Lakukan kromatografi terhadap Larutan identifikasi senyawa sejenis ritonavir, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara puncak hidroksiritonavir dan hidantoin aminoalkohol tidak kurang dari 0,7. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor kapasitas tidak kurang dari 10,8; faktor ikutan antara 0,8 – 1,2; efisiensi kolom tidak kurang dari 5000 lempeng terotitis dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram, dan ukur respons semua puncak. Hitung persentase masing-masing produk degradasi ritonavir  dengan rumus:

r_i adalah respons puncak masing-masing degradan ritonavir dari Larutan uji; r_S adalah respons puncak ritonavir dari Larutan baku; C_S adalah kadar Ritonavir BPFI dalam mg per mL Larutan baku; C_U adalah kadar ritonavir dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket; dan F adalah faktor respons relatif seperti tertera pada Tabel. [Catatan Abaikan semua puncak yang tereluasi sebelum waktu retensi puncak N-deasilvalin ritonavir dari Larutan identifikasi degradan ritonavir.] Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel berikut:

*Hanya untuk informasi

**Abaikan semua puncak yang kurang dari 0,05%

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar 1 Buat larutan kalium fosfat monobasa P dengan kadar lebih kurang 4,1 g per L.

    Dapar 2 Buat larutan kalium fosfat monobasa P dengan kadar lebih kurang 2,1 g per L.

    Larutan A Campuran asetonitril P - Dapar 1 (1:1).

    Larutan B Campuran asetonitril P– 1-butanol P (13:3).

    Larutan C Campuran asetonitril P? 1-butanol P – Dapar 1 – air (65:15:10:10).

    Fase gerak Campuran asetonitril P – metanol P – tetrahidrofuran P –Dapar 1 (175:100:100:625). saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Ritonavir BPFI dan Lopinavir BPFI, larutkan dan encerkan dengan Larutan A hingga kadar ritonavir dan lopinavir berturut-turut lebih kurang 6,25 µg per mL dan 25 µg per mL.

    Larutan uji Masukkan sejumlah tablet setara dengan lebih kurang 1000 mg lopinavir dan 250 mg ritonavir ke dalam labu tentukur 250-mL, tambahkan 25 mL Dapar 2, jika perlu agitasi untuk melarutkan selaput tablet. Tambahkan 100 mL Larutan B, kocok secara mekanik sampai tablet larut. Encerkan dengan Larutan C sampai tanda. Sentrifus sejumlah larutan, kemudian encerkan dengan Larutan A hingga kadar lebih kurang 6,25 µg per mL ritonavir dan 25 µg per mL lopinavir.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 215 nm dan kolom 4,6 mm x 15 cm berisi bahan pengisi L7 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 40^o. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram, dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: faktor kapasitas puncak ritonavir antara 15 – 24; faktor ikutan puncak ritonavir antara 0,8 – 1,2; efisiensi kolom untuk puncak ritonavir tidak kurang dari 5000 lempeng teoritis; simpangan baku relatif puncak ritonavir dan lopinavir pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%. [Catatan Urutan eluasi ritonavir kemudian lopinavir.]

Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 50 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak ritonavir dan lopinavir. Hitung persentase lopinavir, C₃₇H₄₈N₄O₅, atau ritonavir, C₃₇H₄₈N₆O₅S₂,  dalam tablet dengan  rumus:

r_U dan r_S berturut-turut adalah respons puncak lopinavir atau ritonavir pada Larutan uji dan Larutan baku; C_S adalah kadar Lopinavir BPFI atau Ritonavir BPFI dalam µg per mL Larutan baku; dan C_U adalah kadar lopinavir atau ritonavir dalam µg per mL Larutan uji berdasarkan jumlah yang tertera pada etiket.

Wadah dan penyimpanan Simpan dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya.