Ifosfamid


Ifosfamide

3-(2-Kloroetil)-[(2-kloroetil)amino])tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin 2-oksida [3778-73-2]

C7H15Cl2N2O2P                                          BM 261,09

 

Ifosfamid mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0%, C7H15Cl2N2O2P. [Peringatan Hati-hati dalam menangani Ifosfamid, karena bersifat sitotoksik kuat dan diduga karsinogenik].

 

Pemerian Serbuk hablur putih, melebur pada lebih kurang 40°.

 

Kelarutan Sangat mudah larut dalam air; mudah larut dalam etanol, dalam etil asetat, dalam isopropil alkohol, dalam metanol, dan dalam metilen klorida; sangat sukar larut dalam heksan.

 

Baku pembanding Ifosfamid BPFI; tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat, pada suhu tidak lebih dari 25°. Endotoksin BPFI; [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus hati-hati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi semua isi, simpan larutan dalam lemari pendingin digunakan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dalam lemari pembeku. 

 

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Ifosfamid BPFI.

    B. Waktu retensi puncak utama pada kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.

 

pH <1071> Antara 4,0 dan 7,0 dalam larutan zat                     (1 dalam 10)

 

Air <1031> Metode I Tidak lebih dari 0,3%.

 

Logam berat <371> Metode I Tidak lebih dari 0,002%.

 

Ion Klorida Tidak lebih dari 0,018%.

    Larutan baku natrium klorida Timbang saksama lebih kurang 118,7 mg natrium klorida P, masukkan ke dalam labu tentukur 200-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda. Larutan mengandung ion klorida 360 bpj.

    Prosedur Pipet 10 mL Larutan baku natrium klorida ke dalam gelas piala, tambahkan 90 mL air dan 10 mL asam asetat P. Titrasi dengan perak nitrat 0,01 N LV (dibuat segar), tentukan titik akhir secara potensiometri menggunakan elektroda perak dan perak-perak klorida. Catat volume perak nitrat 0,01 N LV yang digunakan (V1). Timbang saksama lebih kurang 2 g zat, masukkan ke dalam gelas piala, tambahkan 90 mL air dan 10 mL asam asetat P. Pipet 10 mL Larutan baku natrium klorida masukkan ke dalam gelas piala, dan aduk hingga larut sempurna. Titrasi dengan perak nitrat 0,01 N  LV seperti prosedur sebelumnya. Catat volume perak nitrat 0,01 N LV yang digunakan (V2). Hitung perbedaan volume perak nitrat 0,01 N LV yang digunakan: perbedaan tidak  lebih dari 1,0 mL setara dengan ion klorida 0,018%.

 

Fosfat tidak larut kloroform Tidak lebih dari 0,0415%:

    Larutan amonium molibdat [Catatan dibuat segar.] Larutkan 25 g amonium molibdat P dalam 300 mL air (Larutan A). Secara hati-hati tambahkan 75 mL asam sulfat P, ke dalam 100 mL air, dinginkan hingga suhu ruang dan encerkan dengan air hingga 200,0 mL (Larutan B). Campur Larutan A dan Larutan B.

    Larutan hidrokuinon Timbang 500 mg hidrokuinon P, larutkan dalam 100 mL air, dan tambahkan satu tetes asam sulfat pekat P [Catatan Jika larutan berubah menjadi gelap, buang larutan dan buat baru].

    Larutan natrium sulfit Timbang sejumlah natrium sulfit P larutkan dan encerkan dengan air hingga kadar 200 mg per mL. [Catatan Larutan dibuat segar.]

    Larutan fosfat persediaan Timbang saksama 0,1824 g kalium fosfat monobasa P, masukkan ke labu tentukur 1000-mL, larutkan dan encerkan dengan air sampai tanda, campur.

    Larutan baku fosfat Pipet 10 mL Larutan fosfat persediaan ke dalam labu tentukur 100-mL,  encerkan dengan air sampai tanda, campur.  Pipet 10 mL larutan ini ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan air sampai tanda, campur. Larutan dibuat segar.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 1 g zat, masukkan ke dalam labu tentukur 100-mL, larutkan dalam 50 mL air, encerkan dengan air sampai tanda, campur. Pipet 10 mL larutan ini, masukkan ke dalam corong pisah, tambahkan 5 mL air. Tambahkan 15 mL kloroform P, kocok kuat selama 30 detik, biarkan lapisan terpisah, buang lapisan kloroform P. Lakukan ekstraksi sebanyak 4 kali, tiap kali dengan 15 mL kloroform P, buang lapisan kloroform setiap kali ekstraksi. Ambil bagian air, masukkan ke dalam labu Erlenmeyer, bilas corong pisah dua kali tiap kali dengan 5 mL air, gabungkan air pembilas dalam labu yang sama. Tambahkan 3 mL asam sulfat P, dan panaskan dalam lemari asam hingga timbul asap putih. Pindahkan labu dari pemanas, dan sambil digoyang tambahkan 0,6 mL hidrogen peroksida P. Panaskan hingga asap putih timbul kembali. Jika warna larutan belum hilang, ulangi lagi penambahan hidrogen peroksida P, dilanjutkan pemanasan hingga warna hilang. Dinginkan hingga suhu ruang, tambahkan 25 mL air, dan tambahkan secara hati-hati 10 mL amonium hidroksida P. Dinginkan hingga suhu ruang, tambahkan 2 tetes fenolftalein LP, kemudian tambahkan asam hidroklorida P tetes demi tetes hingga warna merah jambu hilang sempurna. Pindahkan larutan ke dalam labu tentukur 100-mL, encerkan dengan air sampai tanda.

    Blangko Masukkan 3 mL asam sulfat P ke dalam labu Erlenmeyer, tambahkan 0,6 mL hidrogen peroksida P, lakukan seperti tertera pada Larutan uji, mulai dari “Panaskan hingga asap putih timbul kembali”.

     Prosedur Pipet masing-masing 15,0 mL Larutan uji, Blangko dan Larutan baku fosfat ke dalam labu tentukur 25-mL yang terpisah. Tambahkan 2,5 mL Larutan amonium molibdat ke dalam masing-masing labu, goyang dan diamkan selama 30 detik. Ke dalam tiap labu, tambahkan dengan cepat 2,5 mL Larutan hidrokuinon dan Larutan natrium sulfit. Encerkan masing-masing labu dengan air sampai tanda, campur dan diamkan selama 30 menit. Segera ukur serapan secara berturut-turut Larutan uji dan Larutan baku fosfat pada panjang gelombang serapan maksimum 730 nm. Lakukan penetapan Blangko. Hitung persentase fosfat tidak larut kloroform dalam zat dengan rumus:                              

AU dan AS adalah serapan dari Larutan uji dan Larutan baku fosfat. C adalah kadar fosfat dalam µg per mL Larutan baku fosfat, W adalah bobot ifosfamida yang digunakan.  

 

2-Kloroetilamin hidroklorida tidak lebih dari 0,25%. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah                      2-kloroetilamin hidroklorida, larutkan dan encerkan secara kuantitatif jika perlu bertahap dengan N,N-dimetilasetamid P hingga kadar lebih kurang                         25 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang                   100 mg zat, masukkan ke dalam labu tentukur                  10-mL, larutkan dan encerkan dengan N,N-dimetilasetamida P sampai tanda.

     Sistem kromatografi Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom 2-mm x 1,8 m berisi bahan pengisi 10% fase cair G16  mengandung kalium hidroksida 2% pada partikel penyangga S1A 80-100 mesh. Pertahankan suhu injektor, detektor dan oven berturut-turut pada 200º, 300º dan 140º. Gunakan nitrogen P sebagai gas pembawa dan laju alir lebih kurang 25 mL per menit.

     Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 1,0 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak 2-kloroetilamin hidroklorida. Hitung persentase 2-klorotilamin hidroklorida dalam zat dengan rumus:

rU  dan rS berturut-turut adalah respons puncak 2-kloroetilamin hidroklorida dari Larutan uji dan Larutan baku; C adalah kadar 2-kloroetilamin hidroklorida dalam mg per mL Larutan baku; W adalah bobot ifosfamid dalam mg yang digunakan.

 

Syarat lain Bila pada etiket tertera ifosfamid steril, memenuhi syarat uji Sterilitas <71> dan Endotoksin bakteri <201> seperti tertera pada Ifosfamid untuk Injeksi. Jika pada etiket tertera ifosfamid harus diproses lebih lanjut untuk pembuatan sediaan injeksi, memenuhi syarat uji Endotoksin bakteri <201> seperti tertera pada Ifosfamid untuk injeksi.

Penetapan  kadar [Catatan Ifosfamid terurai dalam larutan. Larutan dibuat segar dan disimpan tidak lebih dari 24 jam. Siapkan larutan baku dan larutan uji secara simultan]. Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Fase gerak Campuran air-asetonitril P (70:30). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku internal Timbang saksama lebih kurang 50 mg etilparaben P, masukkan dalam labu tekukur 100-mL, larutkan dalam 25 mL etanol P dan encerkan dengan air sampai tanda, campur.

    Larutan baku Timbang saksama lebih kurang 15 mg Ifosfamid BPFI, masukkan ke dalam labu tentukur 25-mL, tambahkan 1,0 mL Larutan baku internal, encerkan dengan air sampai tanda.  

    Larutan uji Timbang saksama lebih kurang 150 mg zat, masukkan dalam labu tentukur 250-mL, tambahkan 10,0 mL Larutan baku internal, encerkan dengan air sampai tanda, campur.  

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 195 nm dan kolom 3,9 mm × 30 cm, berisi bahan pengisi L1. Laju alir lebih kurang 1,5 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur:  resolusi, R, antara ifosfamid dan etilparaben tidak kurang dari 6,0 dan simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 2,0%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 25 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung jumlah dalam mg ifosfamid, C7H15Cl2N2O2P, dalam zat dengan rumus:

C adalah kadar Ifosfamid BPFI dalam mg per mL dalam Larutan baku; RU dan RS berturut-turut adalah perbandingan respons puncak ifosfamid terhadap puncak etilparaben dari Larutan uji dan Larutan baku.

  

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, pada suhu tidak lebih 25°.

 

Penandan Jika digunakan untuk pembuatan sediaan injeksi, pada etiket tertera steril atau memerlukan proses lebih lanjut untuk pembuatan sediaan injeksi.