Repaglinida


Repaglinide

 

 

(+)-2-Etoksi-?-[[(S)-?-isobutil-o-piperidinobenzil] karbamoil]-p-asam toluat [135062-02-1].

C27H36N2O                                              BM 452,59

 

Repaglinida mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C27H36N2O4, dihitung terhadap zat kering.

 

Pemerian Padatan putih sampai hampir putih, meleleh pada lebih kurang 132-136°.

 

Kelarutan Larut dalam metanol.

 

Baku pembanding Repaglinida BPFI; tidak boleh dikeringkan, simpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya. Senyawa Sejenis A Repaglinida BPFI. Senyawa Sejenis B Repaglinida BPFI. Senyawa Sejenis C Repaglinida BPFI. Senyawa Sejenis E Repaglinida BPFI.

 

Identifikasi

    A. Spektrum serapan inframerah zat yang didispersikan dalam kalium bromida P, menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang sama seperti pada Repaglinida BPFI.

    B. Waktu retensi puncak utama kromatogram Larutan uji sesuai dengan Larutan kesesuaian sistem seperti diperoleh pada Kemurnian enansiomer.

 

Susut pengeringan <1121> Tidak lebih dari 0,5%;  lakukan pengeringan pada suhu 105° sampai bobot tetap.

 

Sisa pemijaran <301> Tidak lebih dari 0,1%; lakukan penetapan pada suhu 600° ± 25°.

 

Logam berat <231> Metode III  Tidak lebih dari 10 bpj.

 

Cemaran organik Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan A Buat larutan kalium fosfat monobasa P (3 dalam 1000). Atur pH hingga 7,0 dengan penambahan natrium hidroksida 1 N,  saring dan awaudarakan.

    Larutan B Gunakan metanol P, saring dan awaudarakan.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada  Sistem Kromatografi.

    Larutan identifikasi Timbang saksama sejumlah Repaglinida BPFI, Senyawa Sejenis A Repaglinida BPFI, Senyawa Sejenis B Repaglinida BPFI, Senyawa Sejenis C Repaglinida BPFI, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar repaglinida lebih kurang 6 mg per mL dan masing-masing senyawa sejenis lebih kurang 60 µg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 6 mg per mL.

    Larutan baku Pipet sejumlah Larutan uji, encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,06 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggidilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom 4,6 mm × 12,5 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 45° dan laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Kromatograf diprogram sebagai berikut:

 

Waktu (menit)

Larutan A

(%)

Larutan B

(%)

0

50

50

2

30

70

8

30

70

12

5

95

15

5

95

 

Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 10%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 5 µL) Larutan identifikasi, Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase masing-masing cemaran dalam zat dengan rumus:

 

 

ri adalah respons puncak masing-masing cemaran dari Larutan uji; rS adalah respons  puncak repaglinida dari Larutan baku; CS adalah kadar repaglinida dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang; F adalah faktor respons relatif seperti tertera pada Tabel. Masing-masing cemaran dan total cemaran tidak lebih dari batas yang tertera pada Tabel.

 

Tabel

Nama

Waktu retensi relatif

Faktor respons relatif

Batas

(%)

4-(Karboksimetil)-2-asam etoksibenzoat

0,15

1,4

0,1

Senyawa sejenis B repaglinida

0,31

1,7

0,1

Senyawa sejenis C repaglinida

0,96

1,0

0,1

Repaglinida

1,0

-

-

Senyawa sejenis A repaglinida

1,6

0,5

0,1

Repaglinida etil ester

1,9

1,3

0,1

Cemaran yang tidak diketahui

-

1,0

0,1

Total cemaran

-

-

0,5

 

Kemurnian enansiomer Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>. [Catatan Semua larutan yang mengandung repaglinida terlindung dari cahaya].

    Dapar Larutkan 1 g kalium fosfat monobasa P dalam 1 liter air. Jika diperlukan, tambahkan natrium hidroksida P 2 N, atau atur pH hingga 4,7 dengan penambahan asam fosfat encer LP.

    Larutan A Gunakan Dapar.

    Larutan B Gunakan asetonitril P.

    Fase gerak Gunakan variasi campuran Larutan A dan Larutan B seperti tertera pada Sistem Kromatografi.

    Larutan kesesuaian sistem Timbang saksama sejumlah Repaglinida BPFI, Senyawa Sejenis E Repaglinida BPFI, larutkan dalam metanol P hingga kadar berturut-turut lebih kurang 1,0 mg per mL dan 0,02 mg per mL.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Senyawa Sejenis E Repaglinida BPFI, larutkan dalam metanol P hingga kadar lebih kurang 2,0 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 1,0 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom 4,0 mm × 10 cm berisi bahan pengisi L41 dengan ukuran partikel 5 µm. Laju alir lebih kurang 1,0 mL per menit. Kromatogram diprogram sebagai berikut:

 

Waktu (menit)

Larutan A

(%)

Larutan B

(%)

0

80

20

4

60

40

6

60

40

 

[Catatan Lakukan kesetimbangan setelah pemasangan kolom sebagai berikut: gunakan air, tingkatkan laju alir secara perlahan dari 0,2 mL per menit sampai 0,5 mL per menit. Pertahankan laju alir pada 0,5 mL per menit selama 5 menit. Kolom dibilas dengan air selama 1 jam dengan laju alir 1 mL per menit dan selama 1 jam dengan Fase gerak pada komposisi awal sebelum analisis pertama].

Lakukan kromatografi terhadap Larutan kesesuaian sistem, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: resolusi, R, antara repaglinida dan senyawa sejenis E repaglinida tidak kurang dari 1,5. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 5,0%. [Catatan waktu retensi relatif repaglinida dan senyawa sejenis E repaglinida berturut-turut 1,0 dan 1,5.]

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan baku dan Larutan uji ke dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur semua respons puncak. Hitung persentase senyawa sejenis E repaglinida dalam zat dengan rumus:

 

 

 

rU dan rS berturut-turut adalah respons puncak senyawa sejenis E repaglinida dari Larutan uji dan Larutan baku; CS adalah kadar Senyawa Sejenis E Repaglinida BPFI dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

 

Penetapan kadar Lakukan penetapan dengan cara Kromatografi cair kinerja tinggi seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Dapar Buat larutan kalium fosfat monobasa P (1 dalam 1000) dan atur pH hingga 2,5 dengan penambahan asam fosfat P.

    Fase gerak Buat campuran metanol P-Dapar (80:20), saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut Kesesuaian sistem seperti tertera pada Kromatografi <931>.

    Larutan baku Timbang saksama sejumlah Repaglinida BPFI, larutkan dalam metanol P, encerkan dengan metanol P secara kuantitatif dan jika perlu bertahap hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dan encerkan dengan metanol P hingga kadar lebih kurang 0,5 mg per mL.

    Sistem kromatografi Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 240 nm dan kolom 4,6 mm x 12,5 cm berisi bahan pengisi L1 dengan ukuran partikel 5 µm. Pertahankan suhu kolom pada 45° dan laju alir lebih kurang 1 mL per menit. Lakukan kromatografi terhadap Larutan baku, rekam kromatogram dan ukur respons puncak seperti tertera pada Prosedur: simpangan baku relatif pada penyuntikan ulang tidak lebih dari 0,73%.

    Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 10 µL) Larutan uji dan Larutan baku ke dalam kromatograf. Rekam kromatogram dan ukur respons puncak utama. Hitung persentase repaglinida, C27H36N2O4 dalam zat yang digunakan dengan rumus:

 

 

rU dan rS berturut-turut adalah respons puncak  Larutan uji dan Larutan baku; CS adalah kadar dalam mg per mL Larutan baku; CU adalah kadar zat dalam mg per mL Larutan uji berdasarkan bobot yang ditimbang.

 

Wadah dan penyimpanan Dalam wadah tertutup rapat, terlindung cahaya.